原料药生产过程-原料药连续化生产

2024-11-15 16:50:02

原料药生产过程-原料药连续化生产

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制药工程技术的特点

制药厂是化工企业的生产模式，但严格意义上来讲不属于化工企业。

制药企业分有很多种，有专门从事化学制剂生产的，有专门从事化学原料药生产的，还有中药制剂等等，有很多药厂不仅有制剂还有原料药，严格的说，药厂建设和化学工业建设还是有很大区别的，但是化学合成原料药的生产厂建设和化学工业建设有很多共同点，但也有不同。

制药厂的发展历程和特点：

这类工厂1982年在中国总数为1833个，其中化学原料药厂83、制剂厂407、原料药兼制剂的药厂354、生物化学制药厂133、综合利用兼产药品的工厂358、中药厂478、其他类型厂20个。世界闻名的许多药厂，如赫司特制药公司、拜耳药厂、罗氏药厂，实际上都是大型跨国化工公司的一部分，并由许多大、中、小型工厂或子公司组成。这些公司原料药生产一般集中于少数几个生产点，规模较大;制剂的生产大多是规模较小的制剂厂，散布在世界各地。基于原料药和制剂的生产各具特点，原料药厂宜选择在接近原材料和能源供应地、交通运输方便、有充足水源以及有利于三废治理的地方;制剂厂宜接近销售市场，其生产规模应与市场需求相适宜。随着中国制药工业的发展,许多化学原料药厂(表1)设置制剂车间，而制剂厂也建起原料药车间，均朝着综合厂的方向发展。

原料药厂一般是技术密集型的精细化工生产，原料药产品的品种多、生产过程长、工艺复杂。药品的年需要量不等，多达几千吨，少则几千克，因此生产规模大小不一，多采用间歇式批号生产，仅个别产品的某些步骤采取连续化生产工艺制药厂区别于一般化工厂的特点是:

①为了保证药品质量,确保病人用药安全、有效,制剂的生产有严格的管理规范。根据《中华人民共和国药品管理法》规定，开办制药厂必须经所在省、自治区、直辖市药品生产经营主管部门审查同意，卫生部门审核批准，并发给药品生产企业许可证，许可证的有效期到期后，需重新审查发证;制药厂必须具有与所生产药品相适应的技术人员、厂房、设施和进行质量检验的仪器设备等;直接接触药品的容器或包装材料，必须符合药用要求;药品须经质量检验合格方得出厂。

②对原料药的纯度和有害杂质的限度均有严格要求。生产中对原料、中间体和成品的质量均需严格控制，产品精制、结晶、分离、烘干以及分装都必须在干净无尘的隔离区内进行。

原料药GMP实验室设计基本要求

制药工程的特点制药工业主要指化学药品的生产部门,由原料药生产和药物制剂生产两部分组成。原料药是药品生产的物质基础, 但必须加工制成适合于服用的药物制剂才成为药品。

一、高度的科学性、技术性。二、分工细致明确、质量标准规范。

三、生产过程复杂、品种繁多四、生产过程的连续性五、高投入、高产出

制药工程专业毕业后可到制药工程(或医药生物技术)领域相关的生产企业、营销企业、科研院所、药品监督管理部门等企、事业单位从事药品生产、管理、营销、检验监督和研发等工作。也适于报考生物技术、药学及相关专业的研究生。

医药行业研究

一、非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设置。

二、质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应当特别注意防止微生物污染，根据产品的预定用途、工艺要求采取相应的控制措施。

三、质量控制实验室通常应当与生产区分开。当生产操作不影响检验结果的准确性，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。

原料药GMP实验室设计（喜格）

医药行业被称为永不衰落的朝阳行业，其具有弱周期性、产业链长、行业及产品生命周期差异较大、竞争结构分化等特征。因而医药行业研究一般采用“自上而下”选择快速增长的细分领域，再通过“自下而上”确定投资标的的方法，要做到这点，则需要对医药行业有基本的认识。

1.医药行业的特征

周期性特征：医药行业是典型的弱周期性行业，药品是一种特殊的商品，医药的需求刚性大、弹性小，受宏观经济的影响较小，因而医药行业具有防御性强的特征。

? 产业链特征：医药行业的产业链从上游原料企业到研发和生产企业在经过中间的流通领域，到达医院或零售终端，最后再面向消费者。

? 医药行业根据其在产业链中的位置不同，上游原料企业主要有化学原料药、中药材和中药饮片行业，中游生产企业主要有化学药制剂、中药、生物制药等，下游流通企业主要有医药商业行业（包括批发和零售）、医疗服务等。

? 在这条产业链中，上游原料药和下游医药流通比较稳定，中药则一直不温不火，相对来说容易出现牛股的是化学制药和生物制药，因为一般新的化学药出来如果效果好的话，会持续给公司带来巨大收入。

? 比如：恒瑞医药在2011年推出了针对癌症的阿帕替尼片，成为我国首款获得广泛认可的抗癌药。由此，恒瑞医药从2011年至今股价翻了10倍有余。

? 再例如生物医药的智飞生物，2017年代理了默沙东的宫颈癌疫苗9价HPV，业绩飞速增长，股价也在2年中翻了近3倍。

? 医药行业的生命周期：医药行业整体处于成长阶段，但其中细分产品具有很大的差异性。大部分医药产品都处于成长阶段，但其中相当部分生物医药产品和一些创新药品还处于初创阶段，如单克隆抗体药物、治疗性疫苗等，还有一些产品如青霉素、阿司匹林等药品已经进入成熟阶段，磺胺类等药品已经进入衰退阶段。

? 这么一说，大家应该明白了，为什么有些医药股股性活，而有些医药股气沉沉了。简单的举个例子：从股性的角度上讲恒瑞医药（创新药，成长型行业） > 鲁抗医药（青霉素、成熟型行业）> 新华制药（磺胺类，衰退型行业）

? 医药行业竞争结构：医药行业由许多不同的子行业所构成，各个子行业的运行情况与行业竞争结构各异。

总体比较下来，生物制药和医疗服务的竞争环境相对较好，化学原料药、化学药制剂、中药、医药商业和医疗器械的竞争环境相对较差。但在行业内的各个细分领域，又有很大的差异，如在化学药制剂中专利药品和独家产品的竞争环境也非常好，普药则很差；中药里面也有类似的情况，品牌中药的竞争环境很好，普通中药则很差。在对竞争环境的分析需要针对具体公司具体分析。

2.医药行业的核心—供需

单颗药物对量的需求较低，所以一旦药物量产，满足市场是很容易的，因此，医药行业研究的重心在于需求端。

? 从宏观上来看，影响医药需求的因素是人口结构，比如老龄化程度、男女比例等都对医药的需求产生影响。

? 微观上来看，具体细分领域的需求还需从以下几点考虑：（1）该细分领域疾病的发病率；（2）各项政策，特别是医保政策是否会对该类药品的消费有拉动；（3）这种需求的增长能否落实到具体公司。

? 例如国内我们通过肿瘤的发病率快速提高这一信息，跟踪到抗肿瘤药物市场正在高速增长，而在全民医保的拉动下，抗肿瘤药物又是受到拉动最大的一个领域，从而得出抗肿瘤药物龙头企业相关产品将高速增长的结论。

3.医药行业的投资逻辑和业绩增长来源

带来医药行业投资机会的点比较多，通常可以从以下几个方面进行切入，寻找投资机会：

? （1）细分行业和领域的整体景气度的提高，可以从行业收入和利润的增长情况，利润率的水平，现金流的情况以及行业内主要公司的经营情况进行跟踪；

? （2）对于医药企业来说最重要的是产品，一种新的重磅药品往往对一个企业有着至关重要的作用。对制剂企业来说，对其新产品的研发进行跟踪，和了解公司产品在渠道中的销售状况都是必不可少的。同时由于国内企业以仿制药为主，需要掌握同类药品专利过期的时间，产品价格波动等。

? （3）行业环境和政策因素，需要对政策导向进行解读，看政策是否会对行业产生大的影响，如一致性评价政策对仿制药企业的影响；

? 从医药行业的各子行业来看，不同类型的公司，其分析方法和投资逻辑差异很大，推动公司增长的动力也不相同。

3.1 化学原料药

? 化学原料药行业习惯上被分为大宗原料药和特色原料药，两类公司的盈利模式存在很大的区别。

3.1.1 大宗原料药

大宗原料药具有典型的周期性特征，对企业利润的推动往往决定于价格和销量。

这个比较典型的就是近两年股价大涨的新和成，近几年来它的主营维生素一直在涨价，但这个涨价并不是因为需求强劲，而是由于环保政策影响，维生素开工受限，以及维生素的核心技术仅掌握在巴斯夫、新和成、帝斯曼等少数几家公司手中，这几家公司联合挺价。所以，维生素出现了趋势性上涨。

3.1.2? 特色原料药

? 特色原料药和大宗原料药相比，有一定的技术含量，讲求速度。特别是新药刚出来的时候能够快速实现原料供应，溢价能力逐步减弱，容易出现暴涨暴跌。比如早期的华海药业、天宇股份。

? 但近几年中，由于行业成长性的阶段性弱化（绝大部分领域的原料药都很明朗），使得这一领域逐渐淡出了我们的视野。

3.2化学药制剂行业

? 化学药制剂企业可以分为仿创型化学药（创新药）企业、OTC制剂企业和普药制剂生产企业。OTC的化学药和中药企业共性很强，其中中药OTC企业特征更为明显，因而我们放在中药部分讨论。

3.2.1仿创型化学药企业

? 仿创型企业的典型是恒瑞医药，公司过去主要通过抢仿专利药商在国内未获保护或者是专利保护过期的产品而开拓市场。后来，随着公司的研发实力增强，开始了发展创新药，形成了仿制药+创新药结合的产品线。

? 当然，我国大多数药企转型都是在走同样的路线，其中往创新药转型比较成功的还有：科伦药业、复星医药、贝达药业等。

通过创新开发新品，这类公司是医药行业最容易出现牛股的公司，是我们需要关注的重点。

? 举个例子，兴齐眼药一直是一家普通的眼膏剂企业，但2019年4月公司披露研发出了针对结膜炎、角膜溃疡等疾病的盐酸奥洛他定滴眼液，在国内尚属空白，未来前景可期，公司股价则由20元涨至100元附近，涨幅近5倍。

3.2.2普药制剂生产企业

? 普药即常规药物，相对于新药而言的，这类产品通常已经上市销售多年，市场相对成熟，没有专利等保护壁垒。国内的化学药制剂企业大部分是普药制剂生产企业，这类公司大多产品毛利率低，生产厂家多，竞争激烈，其可能的看点主要在于行业集中度提升，通过规模效应和费用压缩带来的利润增长。

? 这种类型的公司股价一般走势平稳，比如:华润双鹤、现代制药、中国医药、华东医药、京新药业、普利制药等。

3.3中药制剂

中药主要分为4种，中药饮片、品牌中药、现代中药、中药OTC

3.3.1中药饮片行业

? 中药饮片由于其市场规模小，产品附加值不高，技术含量有限，毛利率通常低于50%，品牌中药企业较少涉足这一领域，中药饮片领域以准入标准低，规范程度差，市场分散为主要特征。

所以这个行业不算是一个好的赛道。

? 我们也看到，上市公司中康美药业、红日药业、香雪制药、太龙药业等股价长期表现很一般。

3.3.2品牌中药

? 品牌中药是中药领域中最重要的一类公司，其产品品牌往往是历史的原因形成的，如同仁堂、云南白药、东阿阿胶、片仔癀，具有独占性和不可复制性，由于其品牌的稀缺性和需求的相对刚性，所以具有较强的成本转嫁能力。

? 从以往来看，这类公司的业绩增长往往依赖于两点：（1）产品价格的提升；（2）产品应用领域或者是品牌的延伸。典型代表企业如云南白药、片仔癀、东阿阿胶。

? 例如：云南白药找到牙膏的突破口，股价在16-18年间有不错表现，而片仔癀则拓展护肤品路线，股价也十分强势。

? 但同仁堂和东阿阿胶，近几年产品一直比较单一，股价则表现一般。

3.3.3现代中药企业

? 现代中药企业区别于品牌中药的企业的特征在于其产品的创新性，包括剂型创新和产品本身的创新，这类企业往往没有历史的传承和积累，其发展往往依托于产品的创新，从无到有，从单一产品到系列产品。通过不断的研发投入，实现在产品上不断创新，形成丰富的产品梯队，推动公司的持续快速增长，例如天士力、康缘药业等。

? 但注意一点，中药注射液一直在临床上效果不佳，甚至存在安全问题，很难大规模推广。如天士力在美国开展的复方丹参滴丸大型国际临床试验，迟迟未能交出满意结果。

3.3.4? OTC药

? ORC药即非处方药，该类产品特点有：（1）主要通过零售渠道销售；（2）患者是产品消费的决定者，企业的议价能力不强；（3）品牌是OTC类企业最重要的要素。典型的OTC中药企业有江中药业和华润三九。

? 在国内，部分OTC产品在市场上长盛不衰，如三精葡萄糖酸钙，三九感冒药系列，但更多的产品在市场上是各领风骚三五年，营销不能持续创新，新品不能出现，增长就很难持续。

4.生物制药

? 生物制药企业的类型众多，在国内市场，目前业绩能够持续增长的公司主要还在诊断试剂、血液制品、疫苗等方面，真正意义上的生物制药企业还没有形成气候。A股单纯研发生产创新型生物药的公司非常少，大多数都是化药/中药企业转型。此外，该类型公司大多处于研发阶段亏损较大，赴港股及美股上市的较多。

4.1 疫苗

疫苗分为必打疫苗（一类苗）和选打疫苗（二类苗），一类苗市场规模大，但被国家严格控费，此外需求量也是计划型。比如，上市公司中康泰生物（乙肝疫苗）、华兰生物（免疫规划苗）等，这些公司的一类苗往往是公司的稳定的利润来源。

? 但二类苗现阶段随着个人健康意识的增强，增长是比较迅猛的。我们疫苗企业纷纷加入二类苗研制，比如智飞生物的HPV宫颈癌疫苗、沃生生物的肺炎疫、流感疫苗等。

? 这几年，二类苗是生物医药领域的蓝海，并且由于安全性问题，国家对疫苗行业是高度管制的，进入壁垒十分高，玩家就那么几家公司。因此，疫苗行业是医药中不可多得的好赛道。

? 近几年小儿手足口病严重，华兰生物凭借着在流感疫苗的龙头地位，业绩高速增长，股价也从去年至今翻了一倍有余。

4.2血制品

? 血液制品的典型企业有华兰生物、上海莱士、天坛生物、博雅生物。因为血液制品的特殊性，除人血白蛋白之外，其他血液制品均不允许从国外进口。从2001年起，国家不再新批血液制品企业。目前政策性壁垒使国内的血液制品行业成为一个没有新进入者的封闭性行业，有利于行业内公司尤其是龙头公司的生存和发展。

? 不过，血制品行业整体上已经比较成熟，行业增速不高，对这个行业的研究重点则在于：（1）终端血制品价格政策的变化；（2）企业分离技术进步对吨血浆的产值的提高程度。

比如，在早期上海莱士的血浆分离技术是业内最强的，整体毛利率也高于华兰生物，公司市值一度冲破千亿大关。但此后，由于公司经营问题以及其它公司技术的赶上，公司的优势日渐消失，股价才开始转弱。

4.3诊断试剂

诊断试剂行业本身是属于高速增长的行业，国产企业由于在诊断仪器方面较为落后，早期发展多以代工贴牌生产诊断试剂为主，后逐步向仪器试剂同步发展，所以也有将该类型公司归类为医疗器械行业。代表公司有安图生物、科华生物。

? 对该类公司的分析重点在于：（1）后续产品的研发进度；（2）新的应用领域。

比如：安图生物早期在诊断领域完全不低外资企业，但是公司陆续提高产品竞争力，公司于 17 年 9 月顺利发布了国产首条TLA 流水线。该流水线使得公司成为国内唯一具有能与外资企业在大型医院主战场竞争能力的企业，并一举奠定了公司股价从17年以来持续走强的基础。

5.医疗器械

医疗器械是个利润非常丰厚的行业，但是国内的企业产品层次普遍不高，研发能力薄弱，还属于初级制造业水平。目前国内大型医疗器械市场都被海外巨头占据（以GPS为代表）,国产企业和这些国际巨头相去甚远，但差距大同样意味着未来进口替代的空间大。

? 国产企业在高端医疗器械做的最好的是迈瑞医疗，主要从事分析仪器和监护仪器，目前已完成美股私有化后A股上市。此外在某些高端器械领域如心血管支架，国产替代也较为成功，代表企业乐普医疗。

? 医疗器械公司研究主要关注：（1）生产成本：中低端产品对钢材等原料成本比较敏感；（2）产品档次：高端意味着高利润；（3）研发能力：持续发展能力。

6.医药商业

医药商业是一个低毛利率，依靠规模和服务取胜的行业，医药商业有批发和零售两个层面，医药批发主要企业有上海医药、中国医药、国药一致、九州通等，零售企业主要有：一心堂、大参林、益丰药店、老百姓等。

? 医药批发商受到医药终端多样性的影响，在医药行业批发环节将一直存在，零售环节受制于国内医院以药养医的影响，总体规模偏小，但发展迅速较快。

这也是为什么医药批发行业的股票股价要远比医药零售走得差的原因。

? 在美国，3大医药批发商占据了全市场97%的份额，而我国最大的国药控股的市占率也不足10%，因此未来的主要看点在市场集中度的提高。

7.医疗服务

医疗服务分很多种，比如CRO、CMO、民营医院等均属于医疗服务范畴。

7.1 CRO/CMO

? CRO即临床医疗服务，比如一家药企要成为强研发强注册的公司是很难的，所以在研发国产中很多工作需要外包出去，于是就形成了CRO企业。随着创新药已经成为医药企业发展的大趋势，CRO行业十分景气，并且这种景气趋势可能会随着创新药的浪潮延续5-10年，甚至更久。

? 比如：泰格医药从2017年开始，连续净利润保持50%以上的高速增长，在短短两年时间内，股价上涨近5倍。

? 相关的企业还有：药明康德、康龙化成、凯莱英、昭衍新药、博腾股份等等。

? 除了CRO之外，由于医药的品种多样化及细分领域需求较少的原因，有些企业不愿意自己投入大量资金自建产线，所以它需要将药品生产外包，这类承接外包生产业务的企业叫CMO，可以理解为医药生产代工企业。

? 一般CRO企业也会有CMO业务，相对在代工业务做得比较凸出的有凯莱英、博腾药业、药明康德等。

? 另一类与CRO息息相关的即是小分子库，因为医药的研发需要运用到大量小分子，但小分子的研发也需要大量人力物力，所以干脆买让别人帮忙设计或者买别人的成品，这里的小分子设计龙头即药石科技、药明康德等。

? 由于创新药的研发存在很大的风险，比如历史上重庆啤酒研发乙肝疫苗失败，带来了股价的暴跌。CRO/CMO行业由于只收取服务费，所以业绩会更加稳健，是投资创新药的不错方向。

7.2民营医院

? 国内目前公立医院占据绝对主导地位，且都是非盈利性医院。近年随着医药加成取消公立医院创收能力大幅下降，公立医院的扩张主要依赖政府资金的支持。

? 民营医院受制于公立医院一直发展畸形，一方面是公立医院对优秀医疗人才的虹吸现象，事业编制限制了人才流出。尽管医生多点执业正在试行，但民营医院总体上医疗人才依旧匮乏。另一方面，医院对设备要求较高，民营医院在昂贵的检测设备投入不及公立医院。目前来看，医疗服务发展较好的主要有两个方向：（1）专科连锁。这类商业模式一般对设备要求较高而对人力资源要求较低，可复制性强。典型的如体检公司美年健康、爱尔眼科、通策医疗等（2）高端医院。主要定位于高端客户，收费昂贵但是服务好。代表如复星医药参股的和睦家医院。

对于这个行业，我们主要关注的则是：（1）模式的可复制性、（2）规模扩大后对成本和费用的控制；

? 举个例子：通策医疗通过兼并，将浙江地区几家大的口腔医院占据，成本和管理非常好，业绩十分优秀。而它的模式完全可以向全国进行复制，所以通策医疗10年涨幅近20倍，同样的还有眼科医院爱尔眼科

相比之下，美年健康的模式也可复制，但是其公司成本控制能力不佳，股价表现平平。

8.监管及政策对医药行业的影响

由于医药行业的特殊性，强监管一直是行业常态，政策对行业的影响也非常显著。具体的影响政策统计为以下几点：

8.1医保政策

? 药品能否进入医保目录以及进入的层次对其销量有很大的影响，而医保目录由医保局（此前是由劳动和社会保障部）两年制定一次，这方面的政策动向也是关注的重点。

8.2新药审批政策

? 以往国内药品的批准非常容易，买卖药品批文现象严重。如今医药行业审批十分严格，这对优势企业是个利好，有利于具有很强研发实力的企业来说，市场竞争没有以前那么激烈，新药进入市场能否获得更大的优势。

该政策的变化主要对仿创型化学药制剂企业、现代中药企业和创新型生物制药企业影响比较大。

8.3生产批准政策

? 药品的生产主要受国家药品监督管理局管制。在生产环节，标准化体系已经建立完善，在麻醉品、血液制品、疫苗等领域还实行更加严格的管理制度，这意味着行业门槛的提高，有利于行业集中度的增加。