api医药原料展-api原料药厂

十大医药公司排名如下：

1、广州白云山药业集团。

2、 中和医药集团公司。?

3、中国医药。?

4、南京制药厂。?

5、云南白药。

6、山东瑞康药业集团。?

7、江苏恒瑞药业。?

8、人福药业集团。?

9、四川科伦药业。?

10、重庆智飞生物制品。

其中一些药企简介如下：

广州白云山医药集团股份有限公司是广州医药集团股份有限公司（A股600332，H股00874）控股的上市公司，主要从事：中西成药、化工原料药、天然药物、生物药、化工原料药的研发、制造和中间体的销售；西药、中药、医疗器械的批发、零售及进出口。

中协医药股份有限公司主要从事药品批发、零售和制造业务。公司的主要产品包括抗生素制剂、动力注射剂、抗生素原料药（API）等。

中国医药健康产业股份有限公司是在上海证券交易所上市的国有控股上市公司（股票简称：中国医药；股票代码：600056）。公司控股股东为中国通用技术（集团）控股有限公司，是以医药产业为主营业务的三大中央企业之一。

小分子药物的制程

作为中国推行GMP的先行者，华瑞制药有限公司（以下简称华瑞）在内部质量政策中明确规定“本公司的GMP应达到西方国家的实践水平”。华瑞在成立之初的1982年就将世界卫生组织（WHO）的GMP标准作为药品生产的基本出发点，位于无锡马山的工厂全面按照WHO的GMP标准设计，以瑞典合资外方具有国际水平的管理模式为范本组织生产。

在投产的第二年即1988年8月，华瑞就顺利通过了瑞典卫生部的GMP检查，并于1998年4月全公司通过了国家GMP认证。但华瑞并未就此止步，而是向更高的目标迈进：2000年1月具有国际先进水平的二期工程（大输液生产线）通过国家GMP认证；同年3月二期工程和冻干粉针剂顺利通过欧盟GMP认证，使华瑞成为国内唯一通过大容量注射剂和冻干粉针剂欧盟GMP认证的制药企业，也标志着在GMP要求最高的大容量注射剂与冻干粉针制剂领域，华瑞的产品质量和GMP管理与国际先进水平保持同步；华瑞还动态跟踪国际先进的质量保证理念和技术，向国内引进并推广“参数放行”这一最新GMP成果，并于2005年2月获国家食品药品监督管理局特别批准对所有最终灭菌产品实施“参数放行”，成为国内仅有的两家获准实施“参数放行”的企业之一。

华瑞历次通过国内药政管理机构的GMP检查情况

1998年1月，成为我国首家“大容量注射剂达标企业”

1998年4月，全工厂获得“中国药品GMP认证证书”

2000年1月，二期工程获得“中国药品GMP证书”

2003年10月，肠内营养乳剂获得“中国药品GMP证书”

2004年11月，片剂获得“中国药品GMP证书”

2005年2月，大容量注射剂、冻干粉针剂、小容量注射剂获得“中国药品GMP证书”（5年有效期满重新认证检查）

2005年2月，最终灭菌产品获国家食品药品监督管理局批准实施“参数放行”

华瑞历次通过国外药政管理机构的GMP检查情况

1988年8月，全公司通过瑞典卫生部的GMP检查

1991年1月，全公司再次通过瑞典卫生部的GMP检查

2000年3月，大容量注射剂和冻干粉针剂通过欧盟的GMP认证检查

2002年3月，大容量注射剂和冻干粉针剂通过欧盟GMP认证复查

2004年11月，大容量注射剂和冻干粉针剂通过欧盟GMP认证复查 厂房和工艺路线完全按照WHO和欧盟的GMP标准设计和建造，布局科学合理。从合资外方全套引进国际先进水平的GMP管理软件，通过系统的验证和科学动态的监测对其进行动态的消化、吸收、修改与完善，使其更具科学性与适用性。

从德、美等国引进成套工艺设备，质量可靠性强、稳定性好、自动化程度高，为保证产品质量提供了有力保障。如从奥地利引进独特的灭菌系统，产品在灭菌釜中不断旋转，热分布好，受热均一，无“冷点”，保证所有产品具有相同的灭菌效果和质量稳定性；该灭菌釜使用注射用水作为产品的加热和冷却介质，有效地避免产品灭菌后的“二次污染”。

从德国西门子公司引进计算机控制系统对生产过程进行智能化控制，确保各项工艺参数严格地控制在设定要求内，比人工控制更加高效、严密。

生产环境符合中国GMP规定的静态标准及欧盟、美国FDA的动态控制标准。从瑞典TA公司引进恒风量全自动变频控制空调净化系统，由中央控制室微机对整个系统的运行、监控和调节实行全面实时的自动化控制。

按照美国FDA和欧盟的GMP标准，通过培养基无菌灌装试验对冻干粉针剂的生产工艺进行验证，每年至少进行2次培养基灌装试验实施的再验证。目前我国GMP中尚未引入培养基无菌灌装试验的国际标准。

按照美国FDA和欧盟的GMP标准，对产品的容器密封系统完好性及相容性进行严格验证，确保产品在整个有效期内的微生物学质量和物理化学质量。目前我国GMP尚未引入容器密封系统完好性验证的有关要求。

按照美国FDA和欧盟GMP的要求，监测每一批药液灭菌或除菌过滤前的微生物含量，该指标综合反映了原料质量、生产环境、设备防止污染和人员作业等各方面的综合水平。目前我国GMP尚未引入这一要求。

装备特殊的空气分离与液氮存储分配系统，供应纯度达99.999%的高纯度无菌氮气，保护药品及工艺全过程，避免产品降解，确保药品生产和储存过程中的质量。目前国内其他企业只能采购市售氮气，纯度一般只能达到99.99%，且不能在生产中全过程使用。 引入国际先进的API微生物鉴别系统，鉴别从环境、人员、原料、工艺设备和药液中发现的污染菌，分析和控制产品质量。目前国内除少数生产无菌药品的外资企业外，多数制药厂尚未引入这一系统，因而难以科学评判生产过程的控制质量。

采用严密的药用条码系统，从意大利引入进口的自动贴签机和标签条码机，可自动对标签进行识别、计数和检查，有效防止可能发生的混药现象，目前国内其他制药公司尚无法实现。

所有原辅料在中国药典的基础上增加了严格的微生物控制标准，有些原料还增加了有关物质或有机挥发性杂质的控制，确保其安全性。

从英国Elga公司引进具备巴氏灭菌功能的新型纯水系统，从芬兰Fi-Aqua公司进口多效蒸馏水机及纯蒸汽发生器，并按欧盟和美国FDA的有关要求对其进行设计和运行管理。注射用水的质量指标除符合中国药典要求外，还按欧美药典的要求增加了电导率、总有机碳和总菌落计数的监测。

所有产品均执行高于国家标准的内控质量标准，与国际标准保持同步，或者在国家标准的基础之上增加了新的控制项目，或者在相同的控制项目上提高了控制指标。

中间体与原料药有何区别？

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小分子药物是指经由化学合成所制作出来的药物。一个小分子药物的成份通常可以被分成两个部分：第一部分是具有药效的活性成分 (active pharmaceutical ingredient; API)，负责调节疾病；另外的成分则统称为赋形剂 (excipients)，是用来使药物在身体中有较好的代谢过程或者用来使 API 有较好的物理化学特性以方便将其制作成药物产品。以此观点，我们可以将药物的制作过程看作第一阶段的 API 合成，和第二阶段的 API 与 excipients 混合。在这篇文章中，我们只谈如何将 API 与 excipients 混合并制作成药锭，会先描述三种主要的制程策略，然后描述批量制程 (batch manufacturing) 与连续制程 (continuous manufacturing) 的概念。

1. 直接压片法 (direct pression)：当药物工程师生产了 API、也决定了所需要的 excipients 之后，就要将两者均匀地混合搅拌成为粉末混合物 (powder mixture)。如果 powder mixture 具有适当的均匀度、流动性、以及压缩性等特性，就可以将这个 powder mixture 直接以压片机加压制作成药锭。

2. 湿法制粒 (wet granulation)：在大部分的时候，powder mixture的特性是不适用于 direct pression 的。举例：当 API 与其他 excipients 的颗粒大小具有一定程度的差异时，就会使得 API 与 excipients 在搅拌过程中分离 (segregation)，使得 API 无法均匀的分布在 powder mixture 之中，生产出来的各个药锭就会有不同的 API 浓度，而这种产品是不可能通过法规机构检验的。为了改进 powder mixture 的均匀度、流动性和压缩性等特性，wet granulation 的方式已经被广泛使用。其过程就是将不同成分的粉末以黏结剂 (binder) 结合在一起，使其成为一个个聚合的颗粒，借此改进最终 powder mixture 的特性。以上述例子而言，原本会产生 segregation 的 API 在经过 wet granulation 之后其分离的程度就会获得改善。

3. 乾式制粒 (Dry granulation)：dry granulation 也会被用来改善 powder mixture 的特性。Dry granulation 与 wet granulation 不同的地方在于 dry granulation 是以机械力将 API 与 excipients 压成一片片的片段，然后再以研磨的方式将这些小片段打碎成适当大小的颗粒方便压锭。 依照不同的目的，上述的三种方法都是可以被调整的。举例:在制作强效药物时 (high potent drug；指一个药锭中仅需要少量的 API 就有足够的治疗效果)，由于使用的 API 是比 excipients 相对少很多的，为了避免 segregation 或聚集 (agglomeration) 的情况发生，可以选择先将 API 与某一种 excipient 先以 wet granulation 混合，然后再将该产物与其余的 excipients 均匀混合或者甚至再作一次 granulation 然后压片。最后，在药锭生产出来后，可以继续以镀膜 (coating) 的方式改善药锭的颜色、气味、口味、溶解速度等特性。

在工程的语言中，药物制程的各个步骤叫做药物单元操作，从第一阶段 API 的化学合成 (synthesis)、结晶 (crystallization)、纯化和研磨再到 API 与 excipients 的搅拌、granulation、与压片镀膜，这些都是不同的单元操作。而传统上制作药锭的方式是批量式的执行各个单元操作，所谓批量就是指各个单元操作的产物是一批一批地被制造出来的，其定义就是原料先被放入机器中，当进料结束后才开始执行单元操作，而在单元操作结束后才收集产物。

当我们以整个药物制程来看时，批量的制程就是将上游的单元操作所产出的产物批量式地送去下游的单元操作，持续这个步骤直到产出药锭 (图一(1))。与之不同的，近年来正在快速开发的连续制程是指在单元操作运作的过程中，原料可以持续的被补充，产物也可以持续的被收集。所以各个单元操作会被连接起来成为一个连续的系统 (图一(3))。当然，连续制程的概念可以仅被运用在第二阶段的药物制程 (图一(2))。

图一、批量式制程与连续制程的示意图。(1). 传统的批量制程；(2).混合式的连续制程；(3). 从头到尾的连续制程。来源：Fernando J. Muzzio, Continuous Manufacturing [Lecture material]. Department of Chemical and Biochemical Engineering, Rutgers University, New Jersey, USA.

批量制程与连续制程各自有不同的优点和缺点，这在文献中很容易找到各种比较。而之所以连续制程会在近年来被快速发展有下面几个原因：

1. 受惠于制程分析科技 (Process Analysis Technology) 的发展，药物工程师渐渐的可以在单元操作的过程中监控制程运作的情况，这种工具是连续制程得以被开发的关键。另外，产物以及制程的品质是在制程的运作过程中就一直被监控著，所以所有的原物料、中间产物、最终产物都会受到监控，这种线上 (on-line) 和即时 (real time) 品管的模式会比批量制程使用的终端 (end point) 品管模式来的可靠，因为终端品管的模式会带入许多变因与误差来源，例如：取样 (sampling)。这个根本上的不同使得连续制程较受青睐。

2. 美国食品药物管理局 (FDA) 很鼓励连续制程的开发，他们预测未来 25 年药物制程将会变得低污染、有可塑性且效率更高。

3. 美国 *** 已经投入许多资源在发展药物的连续制程，今年已经将连续制程列为优先开发的五项高科技之一，参考：Advanced Manufacturing National Program Office 。 FDA 目前已核准两个连续制程所生产的药物，第一个是 Vertex Pharmaceuticals 的 Orkambi，第二个是 Janssen (Johnson & Johnson 的子公司) 的 Prezista。目前包含 Pfizer, GSK, Johnson & Johnson, Vertex, Novartis, Abbvie, Eli Lilly 与 BMS 等药厂以及 Patheon 和 Hovione 等 CMO 公司也都正在发展连续制程技术，因此未来可预见会有愈来愈多的连续制程小分子药物在市面上。

值得一提的是，不仅是业界与 *** 单位，学术单位如 Rutgers, Purdue, NJIT, University of Puerto Rico 和 MIT 也都参与了连续制程的发展。例如 Janssen 就是与 Rutgers 一起合作发展 Prezista 的连续制程； MIT 与 Novartis 设立了一个中心来共同发展连续制程技术。这样的系统使得学生有机会学习业界和 *** 单位使用的科技、想法和趋势，是个很好的模式。旧有的制药方式已逐渐不符合市场需求，连续制程概念将是制药产业的趋势，从 FDA 的政策和许多大药厂包含 Pfizer, GSK, Vertex, Novartis, Abbvie, Lilly, BMS 都已经投入资源在这项技术就可见一斑，而且该技术也能使制药过程更加符合经济效益，带动产业升级，相当令人期待 !

参考文献： 1. Fernando J. Muzzio, Continuous Manufacturing [Lecture material]. Department of Chemical and Biochemical Engineering, Rutgers University, New Jersey, USA.

本文授权转载自： 基因领域最专业媒体团队－基因线上GENEONLINE

如何建立API中基因毒性，金属杂质和残留溶剂的标准

中间体是生产某些产品中间的产物，比如要生产一种产品，可以从中间体进行生产，节约成本。与原料其实区别不大，只是需求需要而已，还有进出口问题

我国医药中间体发展迅猛

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药品生产需要大量的特殊化学品，这些化学品原来大多由医药行业自行生产，但随着社会分工的深入与生产技术的进步，医药行业将一些医药中间体转交化工企业生产。医药中间体属精细化工产品，生产医药中间体目前已成为国际化工界的一大产业。

如何建立API中基因毒性，金属杂质和残留溶剂的标准

1什么是基因毒性杂质

基因毒性杂质（或遗传毒性杂质，Genotoxic Impurity ，GTI）是指化合物本身直接或间接损伤细胞DNA，产生基因突变或体内诱变，具有致癌可能或者倾向。潜在基因毒性的杂质（Potential Genotoxic Impurity ，PGI）从结构上看类似基因毒性杂质，有警示性，但未经实验证明的黄曲霉素类、亚硝胺化合物、甲基磺酸酯等化合物均为常见的基因毒性杂质，许多化疗药物也具有一定的基因毒性，它们的不良反应是由化疗药物对正常细胞的基因毒性所致，如顺铂、卡铂、氟尿嘧啶等。

2为何着重研究基因毒性杂质

基因毒性物质特点是在很低浓度时即可造成人体遗传物质的损伤，进而导致基因突变并可能促使肿瘤发生。因其毒性较强，对用药的安全性产生了强烈的威胁，近年来也越来越多的出现因为在已上市药品中发现痕量的基因毒性杂质残留而发生大范围的医疗事故，被FDA强行召回的案例，给药厂造成了巨大的经济损失。例如某知名国际制药巨头在欧洲市场推出的HIV蛋白酶抑制剂维拉赛特锭（Viracept， mesylate)，2007 年7月，EMA暂停了它在欧洲的所有市场活动，因为在其产品中发现甲基磺酸乙酯超标，甲基磺酸乙酯是一种经典的基因毒性杂质，该企业为此付出了巨大的代价，先内部调查残留超标的原因，因在仪器设备清洗时乙醇未被完全清除而残留下来，与甲基磺酸反应形成甲基磺酸乙酯。在被要求解决污染问题后还被要求做毒性研究，以更好的评估对患者的风险。同时有多达25000 名患者暴露于这个已知的遗传毒性。直到解决了这所有问题后 EMA才恢复了它在欧洲的市场授权。

近年来各国的法规机构如ICH、FDA、EMA等都对基因毒性杂质有了更明确的要求，越来越多的药企在新药研发过程中就着重关注基因毒性杂质的控制和检测。

3哪些化合物是基因毒性杂质

杂质的结构多种多样，对于绝大多数的杂质而言，往往没有充分的毒性或致癌研究数据，因而难以对其进行归类。在缺乏安全性数据支持的情况下，这些法规和指导原则采用“警示结构”作为区分普通杂质和基因毒性杂质的标志。对于含有警示结构的杂质，应当进行（Q）SAR预测和体内外遗传毒性和致癌性研究，或者将杂质水平控制在毒理学关注阈（TTC）之下。

目前，一般将致癌物分成两大类：一类是遗传毒性致癌物，通过化学键合直接破坏遗传物质产生致癌性， 大多数的化学致癌物具有遗传毒性； 第二类是非遗传毒性致癌物， 通常不与发生化学键合作用， 不对产生直接破坏， 而是通过遗传物质外的间接机制引起致癌作用（ 如促进细胞过度增殖等）。

将多个文献中的警示结构汇总于（见原文PDF）。关于基因杂质警示结果的具体详细信息另外可参考欧盟发布的警示结构《Development of structure alerts for the in vivo micronucleus assay in rodents》。或进入 The Carcinogenic Potency Database (CPDB)，里面有 1547 种致癌物质的列表，结构式，CAS 号，作用部位，TTC 值等一系列信息。应当注意， 含有警示结构并不意味着该杂质一定具有遗传毒性， 而确认有遗传毒性的物质也不一定会产生致癌作用。杂质的理化性质和其他结构特点（如相对分子质量、亲水性、分子对称性 / 空间位阻、反应活性以及生物代谢速率等）会对其毒性产生抑制或调节作用。警示结构的重要性在于它提示了可能存在的遗传毒性和致癌性， 为进一步的杂质安全性评价和控制策略的选择指明方向。

4对基因毒性杂质的法规要求及限度

最初，ICH相继推出的原料药杂质研究指导原则Q3A（R2）、制剂杂质研究指导原则 Q3B（R2），在这些指导原则中提及“对于能够产生强的药理活性或毒性的潜在杂质，即使其含量低于0.1%，仍然建议进行结构鉴定研究”。在之后的修订版中，还进一步明确“要关注原料药中的潜在遗传毒性杂质”，以及“对于毒性非常强的杂质，可能需要制定更低的限度”，但是其中并未明确阐述遗传毒性杂质的研究和控制问题，也未提出具体的研究原则、控制策略和限度要求。

在EMA（欧洲药物评审组织）推出《遗传毒性杂质限度指导原则》, 引入了可接受风险的摄入量，即毒性物质限量，或称毒理学关注门槛（TTC，Threshold of Toxicological Concern）这个概念。设置了限度值 TTC(1.5 μg/day)，即相当于每天摄入1.5 μg的基因毒性杂质，被认为对于大多数药品来说是可以接受的风险（一生中致癌的风险小于十万分之一）。按照这个阈值，可以根据预期的每日摄入量计算出活物中可接受的杂质水平。需要指出的是TTC是一个风险管理工具，它采用的是概率的方法。假如有一个基因毒性杂质，并且我们对它的毒性大小不太了解，如果它的每日摄