医药中间体制备方法加工技术与质量检测标准实用手册-医药中间体工艺设备

9月26日，国家药监局药品审评中心发布了《** 口服固体制剂混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究技术指导原则****（征求意见稿）**》。

文件重点摘录如下：文件提供了 混合阶段和压片/填充阶段均匀性研究的决策树

[上传失败...(image-c39f5-1632725878665)]

混合阶段的取样 ：压片或填充操作步骤前的最终混合物均匀度是保证成品含量均匀度的基础，也是取样开展混合均匀度研究的最佳阶段， 原则上不应跳过该阶段的混合均匀度研究而直接进行终产品含量均匀度检测。

取样点应均匀分布且具有代表性。应结合混合设备的结构特点，确定混合设备的角，运用合适的工具，选取不同位置的取样点进行分析，以考察样品的混合效果。并提供方锥型混合机、V-型混合机、双锥型混合机取样示意图。混合取样建议的取样点数为至少 10个，每个取样点至少取 3份混合样品。

压片/填充阶段取样****： 应根据压片/填充工序的全过程预设适宜的取样位置和取样间隔，对剂量单位进行取样和检测。取样点必须覆盖整个压片/填充运行过程。取样点应大致分布均匀，并重点关注重要事件（例如，储料罐和中间体容器的加料过程、生产设备停机再启动过程等）对样品的影响。建议的取样点数为不少于 20个，每个取样点至少取样 7个剂量单位。

混合均匀度的接受标准：

01

每个取样点检测一个样品，计算所有样品的相对标准偏差（RSD），所有单值在均值的±10.0%（绝对）以内。

（1）如果 RSD ≤ 5.0％，进行中控剂量单位均匀度的测定。（2）如果 RSD > 5.0％，则测定剩余样品（每个取样点的另外 2份样品）的混合均匀度。

02

剩余样品的混合均匀度检测：测定每个取样点的其他混合样品，计算所有样品的 RSD，所有单值在均值的±10.0%（绝对）以内。

（1）如果 RSD ≤ 5.0％，进行中控剂量单位均匀度的测定（至少测定 20个取样点，每个取样点至少检测 7个剂量单位）；（2）如果 RSD > 5.0％，则进行调查，以确定变异性是否是由产品/工艺问题或取样/分析误差引起的。 压片/充填过程均匀度接受标准：

01

测定每个取样点中至少 3个剂量单位，每个取样点的平均值在目标剂量的 90.0%－110.0%之间，所有单值在目标剂量的 75.0%－125.0%之间。

（1）如果 RSD≤6.0%，则该批次样品中控剂量单位均匀度可被接受；（2）如果 RSD＞6.0%，则测定剩余样品（每个取样点所有未检验的单剂量）的中控剂量单位均匀度。

02

剩余样品的中控剂量单位均匀度检测：测定未检验的剩余样品，计算所有样品的 RSD。每个取样点的平均值在目标剂量的 90.0%－110.0%之间。所有单值在目标剂量的 75.0%－125.0%之间。

（1）如果 RSD≤6.0%，则该批次样品中控剂量单位均匀度可被接受；（2）如果 RSD＞6.0%，则该批次样品含量不均匀。需对两个阶段的所有数据进行分析，以确定潜在的变异性来源，从而对生产工艺加以改进。[上传失败...(image-73956f-1632725878663)]

[上传失败...(image-86a798-1632725878663)]

加入GMP交流群，群满200联系小秘书。 [上传失败...(image-132238-1632725878665)]

** 口服固体制剂混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究技术指导原则****（征求意见稿）****一、概述 口服固体制剂是指片剂、胶囊剂、颗粒剂等经口服给药的固体制剂。混合和压片/填充步骤是口服固体制剂生产工艺的关键工艺步骤，如何使混合物料的混合均匀度和中控剂量单位均匀度满足生产需求，确保每个单位剂量的物料中含有均等的活性物质，是实现成品含量均匀的前提。为进一步加强国际人用药品注册技术协调会（InternationalCouncil forHarmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticalsfor HumanUse，ICH）质量源于设计（QbD）理念在实际生产中的运用，提高口服固体制剂生产过程中的风险控制水平，明确混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究的技术要求，制定本指导原则。本指导原则主要参考国际相关技术文件/指导原则起草制定，旨在解决工业上关注的过程控制粉末混合均匀度和中控剂量单位均匀度的问题，提供粉末混合均匀度和中控剂量单位均匀度的一种研究策略，以期为药物研发和生产过程中混合均匀度和中控剂量单位均匀度的研究提供参考。本指导原则适用于口服固体制剂，制剂申请人/药品生产企业应基于风险评估的原则，结合产品和生产工艺的特点，对混合或压片/填充工艺步骤评估为中高风险的品种进行研究。例如，中国药典要求进行含量均匀度测定的口服固体制剂，其混合不均匀的风险较高，应进行混合均匀度和中控剂量单位均匀度的研究。应对产品全生命周期中关键批次进行考察，如工艺验证、临床研究、上市后变更等批次。考察批次需结合产品特点进行评估，确保产品质量始终如一。根据研究结果并结合质量风险管理，评估建立商业化生产批次混合均匀度和中控剂量单位均匀度的有效控制措施的必要性。本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。应用本指导原则设计和实施研究时，可同时参考药品生产质量管理规范 (Good Manufacturing Practice，GMP)和其他国内外相关的技术文件。 二、总体考虑 混合均匀度和中控剂量单位均匀度是口服固体制剂生产过程中的关键考察指标，影响混合不均匀的原因，通常与物料的理化性质（如物料粒径及其分布、引湿性等）、工艺特点（如湿法制粒、粉末直压等）等相关。制剂申请人/药品生产企业作为责任主体，应依据质量源于设计（QbD）的理念，结合产品和生产工艺的特点，对可能影响混合均匀度或中控剂量单位均匀度的因素进行风险评估，设计合理的取样计划，以充分的反映物料的混合效果，建立合理的验收标准，以确保成品含量均匀度满足拟定目标的要求。本指导原则旨在提供一种混合均匀度和中控剂量单位均匀度的研究策略，故决策树（详见附件 1）未明确具体的取样计划和验收标准。制剂申请人/药品生产企业在有充分合理理由时，可灵活的选用优选的取样计划和验收标准。无论选取何种方法，制剂申请人/药品生产企业均应充分证明方法的合理性，以确保成品含量均匀性。 三、取样计划 本指导原则推荐采用分层取样方法，该方法可以在预定的时间/位置间隔收集单剂量样品，或在压片/填充过程中收集可能造成成品含量均匀度不合格的较高风险位点的样品。这些试验结果可用于监控生产中最有可能引起成品差异的过程，并指导开发单独的控制程序，以确保混合均匀度和中控剂量单位均匀度符合要求，最终保证成品的含量均匀性。 （一）混合阶段取样计划 生产过程中的任何混合操作均可进行混合均匀度评估，其中，压片或填充操作步骤前的最终混合物均匀度是保证成品含量均匀度的基础，也是取样开展混合均匀度研究的最佳阶段，原则上不应跳过该阶段的混合均匀度研究而直接进行终产品含量均匀度检测。制定混合阶段取样计划时，取样点应均匀分布且具有代表性。应结合混合设备的结构特点，确定混合设备的角，运用合适的工具，选取不同位置的取样点进行分析，以考察样品的混合效果。这些取样点既应涵盖全部物料，也应包括能够代表整个混合容器中最容易发生混合不均匀的位置。例如，对于滚筒式混合设备(如方锥型混合机、V-型混合机、双锥型混合机)，取样点应至少分布在混合物料的上、中、下三层及卸料区域（总混取样示意图可参考附件 2）。建议在混合设备和/或中间体物料容器中至少选取 10个取样点，每个取样点至少取 3份混合样品。单份样品取样量通常应在 1-10倍单位剂量范围内，样品应全量用于混合均匀度检测。建议评估粉体取样量的影响，当取样量大于 3倍剂量时，需进行论证或科学说明，并提供相关依据，应避免出现二次取样情况，以确保取样量能够用于测定混合物的真实混合均匀度。在混合器和/或中间体容器中广泛取样，对多批次的混合物料进行分析，并应用合适的统计分析方法，对混合物料的混合均匀度进行评估，定量评估样品中出现的任何偏差。判断出现样品偏差的原因是混合不充分，还是由于取样误差。单处取样点出现了显著性偏差，可能是由一个因素引起的，如混合不充分、取样错误或物料聚集，或是多个因素的组合效应。不同取样点之间显著性偏差则提示混合不充分。 （二）压片/填充阶段取样计划 制定压片/填充阶段取样计划时，应根据压片/填充工序的全过程预设适宜的取样位置和取样间隔，对剂量单位进行取样和检测。取样点必须覆盖整个压片/填充运行过程。取样点应大致分布均匀，并重点关注重要事件（例如，储料罐和中间体容器的加料过程、生产设备停机再启动过程等）对样品的影响，这些取样点的考察结果可用于监控生产过程中最有可能影响成品含量均匀度的步骤。建议对压片/填充工序的整个批次中一般不少于 20个取样点进行在线取样，每个取样点至少取样 7个剂量单位。对于部分特殊情况，例如批量较小、工艺时长较短等，无法达到建议的取样点，在提供了充分的科学说明后，可以适当减少取样点。对比上述混合物料混合均匀度和中控剂量单位数据的结果。调查对比结果中出现的任何差异，分析产生差异的根本原因。根据分析结果考虑是否需重新进行处方开发以优化粉末的物理性质，或进行生产工艺的优化。 四、验收标准 制剂申请人/药品生产企业在评估混合均匀度和中控剂量单位均匀度时，应依据产品含量及含量均匀度的控制范围，拟定合理的验收标准。应结合风险控制的理念，确定适宜的检测量，以充分评估产品的含量均匀性。以下为本指导原则依据上述第三部分列举的取样计划提供的一种验收标准的举例。 （一）混合均匀度验收标准**

如果高 RSD归因于取样/含量测定误差，则进行中控剂量单位均匀度（至少测定 20个取样点，每个取样点至少检测 7个剂量单位）；如果高 RSD归因于产品/工艺相关的原因，混合均匀性则是不可接受的。 （二）中控剂量单位均匀度验收标准

五、其他考虑 本指导原则推荐的取样计划并不适用于所有生产情况，当制剂申请人/药品生产企业在执行过程中遇到特殊情况时，例如，取样点无法达到建议的 20个取样点，或生产工艺经风险评估需增加取样点，或取样量不在建议的单位剂量范围内，制剂申请人/药品生产企业也可以采用其他取样计划，可以对验收标准进行相应的调整。但是，应提供替代取样计划的理论依据及科学说明，拟定的验收标准应合理，以确保混合均匀度和中控剂量单位均匀度满足拟定目标的要求。对于窄治疗指数药物，由于其单位剂量的准确性对药物有效性、安全性有较大的影响，建议制剂申请人/药品生产企业基于对产品的科学认知和风险评估，制定更加严格的取样计划，进行混合均匀度和中控剂量单位均匀度的考察，拟定更严格的验收标准。 六、附件****附件 1:混合阶段和压片/填充阶段决策树 [上传失败...(image-e7ef47-1632725878665)]

附件 2：总混取样示意图 方锥型混合机[上传失败...(image-ba6488-1632725878665)]

V-型混合机[上传失败...(image-e09eed-1632725878665)]

双锥型混合机[上传失败...(image-1fbd67-1632725878664)]

七、名词解释****混合均匀度（Powder mix uniformity）： 是指混合物料的均匀度。 中控剂量单位（In-process dosage unit）： 是指生产中的未经包衣或包装的单个胶囊和药片。 分层取样（Stratified sampling）： 是指一种收集代表性样品的方法。可以从研究批次的各个确定位置选取单剂量样品，或者从生产过程的不同阶段或时期选取单剂量样品，取样点在覆盖全生产过程的同时，还应选取可能造成成品含量均匀度不合格的较高风险的位点。 重量校正（Weight correct）： 是指一种用于消除片重差异对混合均匀度影响的数学校正方法。例如，规格为 20mg的片剂，理论片重为 100mg，实测主药含量和片重分别为19.4mg和 98mg，经重量校正的结果为（19.4÷98）÷（20÷100）×100=99%。 RSD： 是指相对标准偏差。相对标准偏差（RSD）=标准偏差（SD）/计算结果的算术平均值（X）×100%。 八、参考文献 [1]《药品 GMP指南：口服固体制剂》中国医药科技出社，2010.[2]《中国药典》（ 2020年 版）中国医药科技出社，2020.[3] FDAGuidance for Industry ANDAs: Blend Uniformity Analysis [4] FDA Guidance for Industry Powder Blends andFinished Dosage Units----Stratified In-Process Dosage Unit Sampling andAssessment [5] Recommendations for the Assessment of Blend andContent Uniformity: Modifications to Withdrawn FDA Draft Stratified SamplingGuidance. Journal of Pharmaceutical Innovation 2015,10 76-83 [6] Assessment of Blend and Content Uniformity.Technical Discussion of Sampling Plans and Application of ASTM E2709/E2810.Journal of Pharmaceutical Innovation 2015,10 84-97

原文在这; CDE“混合均匀度指导原则”解读提炼,含量RSD标准为±5%! (aisoutu.com)

湖南师范大学化学化工学院的学科建设

前　　言

　本标准在编写工程中，部分采用了《中国药品生产 质量管理规范》（1992年修订版）关于洁净厂房方面的内容。在编写格式和内容方面，参照了世界卫生组织（who）的《药品生产质量管理规范》。在一般性 建筑设计及卫生要求方面，参照gb 14881-1994《食品企业通用卫生规范》。

　由于该规范属于食品生产的范畴，因此，在从业人员、建筑设施及文件保留方面的要求低于药品生产质量管理规范，但高于《食品厂通用卫生规范》。

　本标准制定中充分参考了危害分析关键控制点（haccp）原则，在一些关键的环节上提出了具体要求。

　本标准由中华人民共和国卫生部提出。

　本标准由卫生部食品卫生监督检验所负责起草；由福建省食品卫生监督检验所、广东省食品卫生监督检验所、辽宁省食品卫生监督检验所、沈阳市卫生防疫站、天津市卫生防病中心、福建福龙生物制品有限公司参加起草。

　本标准主要起草人：包大跃、李泰然、林升清、张永慧、史根生、萧东生、刘长会、刘洪德、郑鹏然、盛伟。

　本标准由卫生部委托卫生部食品卫生监督检验所负责解释。

　1.范围

　本标准规定了对生产具有特定保健功能食品企业的人员、设计与设施、原料、生产过程、成品贮存与运输以及品质和卫生管理方面的基本技术要求。

　本标准适用于所有保健食品生产企业。

　2.引用标准

　下列标准所包含的条文，通过在本标准中引用而构成为本标准的条文。本标准出版时，所示版本均为有效。所有标准都会被修订，使用本标准的各方应探讨使用下列标准最新版本的可能性。

　gb j73-84 洁净厂房设计规范

　gb 5749-85 生活饮用水卫生标准

　gb 7718-94 食品标签通用标准

　gb 14881-94 食品企业通用卫生规范

　3.定义

　本标准采用下列定义。

　3.1　原料

　保健食品生产过程中使用的所有投入物，包括加工助剂和食品添加剂。

　3.2　中间产品

　需进一步加工的物质或混合物。

　3.3　产品

　形成定型包装后的待销售成品。

　3.4　批号

　用于识别"批"的一组数字或字母加数字。用之可以追溯和审查该批保健食品的生产历史。

　4.人员

　4.1　保健食品生产企业必须具有与所生产的保健食品相适应的具有医药学（或生物学、食品科学）等相关专业知识的技术人员和具有生产及组织能力的管理人员。专职技术人员的比例应不低于职工总数的5％。

　4.2　主管技术的企业负责人必须具有大专以上或相应的学历，并具有保健食品生产及质量、卫生管理的经验。

　4.3　保健食品生产和品质管理部门的负责人必须是专职人员，应具有与所从事专业相适应的大专以上或相应的学历，能够按本规范的要求组织生产或进行品质管理，有能力对保健食品生产和品质管理中出现的实际问题作出正确的判断和处理。

　4.4　保健食品生产企业必须有专职的质检人员。质检人员必须具有中专以上学历；采购人员应掌握鉴别原料是否符合质量、卫生要求的知识和技能。

　4.5　从业人员上岗前必须经过卫生法规教育及相应技术培训，企业应建立培训及考核档案，企业负责人及生产、品质管理部门负责人还应接受省级以上卫生监督部门有关保健食品的专业培训，并取得合格证书。

　4.6　从业人员必须进行健康检查，取得健康证后方可上岗，以后每年须进行一次健康检查。

　4.7　从业人员必须按gb 14881《食品企业通用卫生规范》的要求做好个人卫生。

　5.设计与设施

　5.1　设计

　保健食品厂的总体设计、厂房与设施的一般性设计、建筑和卫生设施应符合gb 14881《食品企业通用卫生规范》的要求。

　5.2　厂房与厂房设施

　5.2.1　厂房应按生产工艺流程及所要求的洁净级别进行合理布局，同一厂房和邻近厂房进行的各项生产操作不得相互妨碍。

　5.2.2　必须按照生产工艺和卫生、质量要求，划分洁净级别，原则上分为一般生产区、10万级区。

　10万级洁净级区应安装具有过滤装置的相应的净化空调设施。

　厂房洁净级别及换气次数见表1.

　洁净级别尘埃数/m2活微生物m2换气次数/h

　≥0.5μm≥5μm

　0000级≤350000≤2000≤100≥20次

　00000级≤3500000≤20000≤500≥15次

　5.2.3　洁净厂房的设计和安装应符合gb j73的要求。

　5.2.4　净化级别必须满足生产加工保健食品对空气净化的需要。生产片剂、胶囊、丸剂以及不能在最后容器中灭菌的口服液等产品应当采用十万级洁净厂房。

　5.2.5　厂房、设备布局与工艺流程三者应衔接合理，建筑结构完善，并能满足生产工艺和质量、卫生的要求；厂房应有足够的空间和场所，以安置设备、物料；用于中间产品、待包装品的贮存间应与生产要求相适应。

　5.2.6　洁净厂房的温度和相对湿度应与生产工艺要求相适应。

　5.2.7　洁净厂房内安装的下水道、洗手及其他卫生清洁设施不得对保健食品的生产带来污染。

　5.2.8　洁净级别不同的厂房之间、厂房与通道之间应有缓冲设施。应分别设置与洁净级别相适应的人员和物料通道。

　5.2.9　原料的前处理（如提取、浓缩等）应在与其生产规模和工艺要求相适应的场所进行，并装备有必要的通风、除尘、降温设施。原料的前处理不得与成品生产使用同一生产厂房。

　5.2.10　保健食品生产应设有备料室，备料室的洁净级别应与生产工艺要求相一致。

　5.2.11　洁净厂房的空气净化设施、设备应定期检修、检修过程中应采取适当措施，不得对保健食品的生产造成污染。

　5.2.12　生产发酵产品应具备专用发酵车间，并应有与发酵、喷雾相应的专用设备。

　5.2.13　凡与原料、中间产品直接接触的生产用工具、设备应使用符合产品质量和卫生要求的材质。

　6.原料

　6.1　保健食品生产所需要的原料的购入、使用等应制定验收、贮存、使用、检验等制度，并由专人负责。

　6.2　原料必须符合食品卫生要求。原料的品种、来源、规格、质量应与批准的配方及产品企业标准相一致。

　6.3　采购原料必须按有关规定索取有效的检验报告单；属食品新资源的原料需索取卫生部批准证书（复印件）。

　6.4　以菌类经人工发酵制得的菌丝体或菌丝体与发酵产物的混合物及微生态类原料必须索取菌株鉴定报告、稳定性报告及菌株不含耐药因子的证明资料。

　6.5　以藻类、动物及动物组织器官等为原料的，必须索取品种鉴定报告。从动、植物中提取的单一有效物质或以生物、化学合成物为原料的，应索取该物质的理化性质及含量的检测报告。

　6.6　含有兴奋剂或激素的原料，应索取其含量检测报告；经放射性辐射的原料，应索取辐照剂量的有关资料。

　6.7　原料的运输工具等应符合卫生要求。应根据原料特点，配备相应的保温、冷藏、保鲜、防雨防尘等设施，以保证质量和卫生需要。运输过程不得与有毒、有害物品同车或同一容器混装。

　6.8　原料购进后对来源、规格、包装情况进行初步检查，按验收制度的规定填写入库账、卡，入库后应向质检部门申请取样检验。

　6.9　各种原料应按待检、合格、不合格分区离地存放，并有明显标志；合格备用的还应按不同批次分开存放，同一库内不得储存相互影响风味的原料。

　6.10　对有温度、湿度及特殊要求的原料应按规定条件储存；一般原料的储存场所或仓库，应地面平整，便于通风换气，有防鼠、防虫设施。

　6.11　应制定原料的储存期，采用先进先出的原则。对不合格或过期原料应加注标志并及早处理。

　6.12　以菌类经人工发酵制得的菌丝体或以微生态类为原料的应严格控制菌株保存条件，菌种应定期筛选、纯化，必要时进行鉴定，防止杂菌污染、菌种退化和变异产毒。

　7.生产过程

　7.1　制定生产操作规程

　7.1.1　工厂应根据本规范要求并结合自身产品的生产工艺特点，制定生产工艺规程及岗位操作规程。

　生产工艺规程需符合保健食品加工过程中功效成分不损失、不破坏、不转化和不产生有害中间体的工艺要求，其内容应包括产品配方、各组分的制备、成品加工过程 的主要技术条件及关键工序的质量和卫生监控点，如：成品加工过程中的温度、压力、时间、ph值、中间产品的质量指标等。

　岗位操作规程应对各生产主要工序规定具体操作要求，明确各车间、工序和个人的岗位职责。

　7.1.2　各生产车间的生产技术和管理人员，应按照生产过程中各关键工序控制项目及检查要求，对每一批次产品从原料配制、中间产品产量、产品质量和卫生指标等情况进行记录。

　7.2　原辅料的领取和投料

　7.2.1投产前的原料必须进行严格的检查，核对品名、规格、数量，对于霉变、生虫、混有异物或其他感官性状异常、不符合质量标准要求的，不得投产使用。凡规定有 储存期限的原料，过期不得使用。液体的原辅料应过滤除去异物；固体原辅料需粉碎、过筛的应粉碎至规定细度。

　7.2.2　车间按生产需要领取原辅料，根据配方正确计算、称量和投料，配方原料的计算、称量及投料须经二人复核后，记录备查。

　7.2.3　生产用水的水质必须符合gb 5749的规定，对于特殊规定的工艺用水，应按工艺要求进一步纯化处理。

　7.3　配料与加工

　7.3.1　产品配料前需检查配料锅及容器管道是否清洗干净、符合工艺所要求的标准。利用发酵工艺生产用的发酵罐、容器及管道必须彻底清洁、消毒处理后，方能用于生产。每一班次都应做好器具清洁、消毒记录。

　7.3.2　生产操作应衔接合理，传递快捷、方便，防止交叉污染。应将原料处理、中间产品加工、包装材料和容器的清洁、消毒、成品包装和检验等工序分开设置。同一车间不得同时生产不同的产品；不同工序的容器应有明显标记，不得混用。

　7.3.3生产操作人员应严格按照一般生产区与洁净区的不同要求，搞好个人卫生。因调换工作岗位有可能导致产品污染时，必须更换工作服、鞋、帽，重新进行消毒。用 于洁净区的工作服、帽、鞋等必须严格清洗、消毒，每日更换，并且只允许在洁净区内穿用，不准带出区外。

　7.3.4　原辅料进入生产区，必须经过物料通道进入。凡进入洁净厂房、车间的物料必须除去外包装，若外包装脱不掉则要擦洗干净或换成室内包装桶。

　7.3.5　配制过程原、辅料必须混合均匀，物料需要热熔、热取或浓缩（蒸发）的必须严格控制加热温度和时间。中间产品需要调整含量、ph值等技术参数的，调整后须经对含量、ph值、相对密度、防腐剂等重新测定复核。

　7.3.6各项工艺操作应在符合工艺要求的良好状态下进行。口服液、饮料等液体产品生产过程需要过滤的，应注意选用无纤维脱落且符合卫生要求的滤材，禁止使用石棉 作滤材。胶囊、片剂、冲剂等固体产品需要干燥的应严格控制烘房（箱）温度与时间，防止颗粒融熔与变质；捣碎、压片、过筛或整粒设备应选用符合卫生要求的材 料制作，并定期清洗和维护，以避免铁锈及金属污染物的污染。

　7.3.7　产品压片、分装胶囊、冲剂、液体产品的灌装等均应在洁净室内进行，应控制操作室的温度、湿度。手工分装胶囊应在具有相应洁净级别的有机玻璃罩内进行，操作台不得低于0.7m.

　7.3.8　配制好的物料须放在清洁的密闭容器中，及时进入灌装、压片或分装胶囊等工序，需储存的不得超过规定期限。

　7.4　包装容鞯南吹印⒚鹁?捅＝?/P>

　7.4.1　应使用符合卫生标准和卫生管理办法规定允许使用的食品容器、包装材料、洗涤剂、消毒剂。

　7.4.2　使用的空胶囊、糖衣等原料必须符合卫生要求，禁止使用非食用色素。

　7.4.3　产品包装用各种玻璃瓶（管）、塑料瓶（管）、瓶盖、瓶垫、瓶塞、铝塑包装材料等，凡是直接接触产品的内包装材料均应采取适当方法清洗、干燥和灭菌，灭菌后应置于洁净室内冷却备用。贮存时间超过规定期限应重新洗涤、灭菌。

　7.5　产品杀菌

　7.5.1各类产品的杀菌应选用有效的杀菌或灭菌设备和方法。对于需要灭菌又不能热压灭菌的产品，可根据不同工艺和食品卫生要求，使用精滤、微波、辐照等方法，以 确保灭菌效果。采用辐照灭菌方法时，应严格按照《辐照食品卫生管理办法》的规定，严格控制辐照吸收剂量和时间。

　7.5.2　应对杀菌或灭菌装置内温度的均一性、可重复性等定期做可靠性验证，对温度、压力等检测仪器定期校验。在杀菌或灭菌操作中应准确记录温度、压力及时间等指标。

　7.6　产品灌装或装填

　7.6.1　每批待灌装或装填产品应检查其质量是否符合要求，计算产出率，并与实际产出率进行核对。若有明显差异，必须查明原因，在得出合理解释并确认无潜在质量事故后，经品质管理部门批准方可按正常产品处理。

　7.6.2　液体产品灌装，固体产品的造粒、压片及装填应根据相应要求在洁净区内进行。除胶囊外，产品的灌装、装填须使用自动机械装置，不得使用手工操作。

　7.6.3　灌装前应检查灌装设备、针头、管道等是否用新鲜蒸馏水冲洗干净、消毒或灭菌。

　7.6.4　操作人员必须经常检查灌装及封口后的半成品质量，随时调整灌装（封）机器，保证灌封质量。

　7.6.5　凡需要灭菌的产品，从灌封到灭菌的时间应控制在工艺规程要求的时间限度内。

　7.6.6　口服安瓿制剂及直形玻璃瓶等瓶装液体制剂灌封后应进行灯检。每批灯检结束，必须做好清场工作，剔除品应标明品名、规格、批号，置于清洁容器中交专人负责处理。

　7.7　包装

　7.7.1　保健食品的包装材料和标签应由专人保管，每批产品标签凭指令发放、领用，销毁的包装材料应有记录。

　7.7.2　经灯检及检验合格的半成品在印字或贴签过程中，应随时抽查印字或贴签质量。印字要清晰；贴签要贴正、贴牢。

　7.7.3　成品包装内不得夹放与食品无关的物品。

　7.7.4　产品外包装上应标明承受压力（重量）。

　7.8　标识

　7.8.1　产品标识必须符合《保健食品标识规定》和gb 7718的要求。

　7.8.2　保健食品产品说明书、标签的印制，应与卫生部批准的内容相一致。

　8.成品贮存与运输

　8.1　贮存与运输的一般性卫生要求应符合gb 14881的要求。

　8.2　成品贮存方式及环境应避光、防雨淋，温度、湿度应控制在适当范围，并避免撞击与振动。

　8.3　含有生物活性物质的产品应采用相应的冷藏措施，并以冷链方式贮存和运输。

　8.4　非常温下保存的保健食品（如某些微生态类保健食品），应根据产品不同特性，按照要求的温度进行贮运。

　8.5　仓库应有收、发货检查制度。成品出厂应执行"先产先销"的原则。

　8.6　成品入库应有存量记录；成品出库应有出货记录，内容至少包括批号、出货时间、地点、对象、数量等，以便发现问题及时回收。

　9.品质管理

　9.1　工厂必须设置独立的与生产能力相适应的品质管理机构，直属工厂负责人领导。各车间设专职质监员，各班组设兼职质检员，形成一个完整而有效的品质监控体系，负责生产全过程的品质监督。

　9.2　品质管理制度的制定与执行

　9.2.1　品质管理机构必须制定完善的管理制度，品质管理制度应包括以下内容。

　a）原辅料、中间产品、成品以及不合格品的管理制度；

　b）原料鉴别与质量检查、中间产品的检查、成品的检验技术规程，如质量规格、检验项目、检验标准、抽样和检验方法等的管理制度；

　c）留样观察制度和实验室管理制度；

　d）生产工艺操作核查制度；

　e）清场管理制度；

　f）各种原始记录和批生产记录管理制度；

　g）档案管理制度。

　9.2.2　以上管理制度应切实可行、便于操作和检查。

　9.3　必须设置与生产产品种类相适应的检验室和化验室，应具备对原料、半成品、成品进行检验所需的房间、仪器、设备及器材，并定期鉴定，使其经常处于良好状态。

　9.4　原料的品质管理

　9.4.1　必须按照国家或有关部门规定设质检人员，逐批次对原料进行鉴别和质量检查，不合格者不得使用。

　9.4.2　要检查和管理原料的存放场所，存放条件不符合要求的场所不得使用。

　9.5　加工过程的品质管理

　9.5.1　找出加工过程中的质量、卫生关键控制点，至少要监控下列环节，并做好记录。

　9.5.1.1　投料的名称与重量（或体积）。

　9.5.1.2　有效成份提取工艺中的温度、压力、时间、ph等技术参数。

　9.5.1.3　中间产品的产出率及质量规格。

　9.5.1.4　成品的产出率及质量规格。

　9.5.1.5　直接接触食品的内包装材料的卫生状况。

　9.5.1.6　成品灭菌方法的技术参数。

　9.5.2　要对重要的生产设备和计量器具定期检修，用于灭菌设备的温度计、压力计至少半年检修一次，并做检修记录。

　9.5.3　应具备对生产环境进行监测的能力，并定期对关键工艺环境的温度、湿度、空气净化度等指标进行监测。

　9.5.4　应具备对生产用水的监测能力，并定期监测。

　9.5.5　对品质管理过程中发现的异常情况，应迅速查明原因做好记录，并加以纠正。

　9.6　成品的品质管理

　9.6.1　必须逐批次对成品进行感官、卫生及质量指标的检验，不合格者不得出厂。

　9.6.2　应具备产品主要功效因子或功效成份的检测能力，并按每次投料所生产的产品的功效因子或主要功效成份进行检测，不合格者不得出厂。

　9.6.3　每批产品均应有留样，留样应存放于专设的留样库（或区）内，按品种、批号分类存放，并有明显标志。

　9.6.4　应定期作产品稳定性实验。

　9.6.5　必须对产品的包装材料、标志、说明书进行检查，不合格者不得使用。

　9.6.6　检查和管理成品库房存放条件，不符合存放条件的库房不得使用。

　9.7　品质管理的其他要求

　9.7.1　应对用户提出的质量意见和使用中出现的不良反应详细记录，并做好调查处理工作，并作记录备查。

　9.7.2　必须建立完整的质量管理档案，设有档案柜和档案管理人员，各种记录分类归档，保存2～3年备查。

　9.7.3　应定期对生产和质量进行全面检查，对生产和管理中的各项操作规程、岗位责任制进行验证。对检查或验证中发现的问题进行调整，定期向卫生行政部门汇报产品的生产质量情况。

　10.卫生管理

　工厂应按照gb 14881的要求，做好除虫、灭害、有毒有害物处理、饲养动物、污水污物处理、副产品处理等的卫生管理工作。

　附件

保健食品良好生产规范审查方法和评价准则

　为了规范保健食品的生产，提高保健食品企业的自身管理水平，加大对保健食品行业的卫生监督管理力度，保障消费者健康，依据《中华人民共和国食品卫生法》、 《保健食品管理办法》、《食品企业通用卫生规范》（gb14881）和《保健食品良好生产规范》（gb17405）制定本审查方法和评价准则。

　一、 审查内容

　见《保健食品良好生产规范审查表》。

　二、 审查程序

　对保健食品生产企业《保健食品良好生产规范》（以下简称gmp）实施情况的审查分为资料审查和现场审查两方面，由省级卫生行政部门负责组织实施。

　具体按照以下程序进行：

　（一）提出申请

　保健食品生产企业自查结果认为已经或基本达到gmp要求的，可以向各省（自治区、直辖市）卫生行政部门申请审查。申请时，应提交以下资料：

　1、申请报告；

　2、保健食品生产管理和自查情况；

　3、企业的管理结构图；

　4、营业执照、保健食品批准证书的复印件（新建厂无需提供）；

　5、各剂型主要产品的配方、生产工艺和质量标准，工艺流程图；

　6、企业专职技术人员情况介绍；

　7、企业生产的产品及生产设备目录；

　8、企业总平面图及各生产车间布局平面图（包括人流、物流图，洁净区域划分图，净化空气流程图等）；

　9、检验室人员、设施、设备情况介绍；

　10、质量保证体系（包括企业生产管理、质量管理文件目录）；

　11、洁净区域技术参数报告（洁净度、压差、温湿度等）；

　12、其他相关资料。

　（二）资料审查

　省级卫生行政部门对企业提交的申请文件在15个工作日内组织进行资料审查，通过资料审查认为申请企业已经或基本达到gmp要求的，书面通知申请企业，可以安排进行现场审查。如果通过资料审查认为申请企业不符合现场审查条件的，也应书面通知申请企业，并说明理由。

　（三）现场审查

　现场审查人员应为经过一定gmp评价培训的卫生监督人员。审查人员以"保健食品良好生产规范审查表"（表1）为基本依据，对被审查企业进行现场审查，对于现场审查中发现的事实和情况应该记录在案，并要求随从人员予以确认。

　（四）出具gmp审查结果报告

　审查人员对现场审查的结果进行总结，在现场审查结束5个工作日内，根据"审查结果判定表"（表2）对被审查企业的gmp实施情况做出审查结论。并上报省级卫生行政部门。

　三、评价准则

　按照gmp中具体条款对产品卫生安全的影响程度，本审查方法将审查项目分为关键项、重点项和一般项。关键项指对保健食品的安全卫生有重大影响的项目，重点 项是指对保健食品的安全卫生有较大影响的项目，其他项目为一般项。具体的关键项、重点项、一般项在表1"保健食品良好生产规范审查表"中标示。

　gmp审查结果按照表2进行审查结果评定。

　表2 审查结果判定表

　审查结果※项 目

　关键项不合格数目（项）重点项不合格数目（项）一般项不合格比例（百分比）#

　符 合0<3<20%

　基本符合（限期整改）0<320%-30%

　03-5≤20%

　#：一般项不合格比例的分母为除去不适用审查项目的一般项的总数。

　※：未达到符合、基本符合条件的即为不符合。

1.1.中药标准化研究与标准品高通量生产：　　　　当今世界，医药工业最大的特点是产业的高度专利依赖性和专利药品发达国家的高度垄断性。随着全球贸易一体化的推进和知识产权保护的加强，新药仿制几乎不可能。我国有丰富的中草药资源、历史悠久的中医药理论和比较坚实的中药制药非工业基础，因此，中草药研究是我国加入WTO后最有可能形成自主知识产权同时又关系到我国医药产业生存亡的关键性研究领域。目前，我国中药在国际市场所占份额仅为3-5%，尚有很大的发展空间。湖南省中草药自然资源名列全国第二，常见的植物药品种多达1700余种，但在中草药关键技术研究方面尚相对落后，导致了作为中草药资源大省却是制药弱省的尴尬局面。　　　　要改变我国中药在国际市场份额过小的局面，要使湖南由中草药资源大省变为制药强省，必须实现中药现代化和产业化。中药和天然药物的药效物质研究与中药现代化有着密切关系，其研究成果对中药创新药物的研制开发、中药炮制理论的阐明、中药制剂现代化的发展和中药药品的质量控制均会起到极大的促进作用。依据中医药整体观和辨证论治的原则，研究适用于中药复方有疗效的化学成分测定标准和方法，择其具有生理活性的主要化学组分定量测定以评价药品的内在质量，是实现中药现代化的核心问题之一。而成分对照品的完善及标准化分析方法的建立则是这一核心工作所不可缺少的分子基础。中药现代化的一个重要标志是有效地控制中药制剂的质量，药效成分标准对照品及标准化分析方法的缺乏和不全严重影响了中药质量控制、有效成分研究及系列标准建立和中药产品量效关系的准确评估等。目前在国际上许多药用植物中的药用成分如：银杏叶提取物（GBE）中的内酯、黄酮，人参中的人参皂甙，贯叶连翘中的金丝桃素、茶叶中的茶多酚、紫锥菊中的菊苣酸等的测定已完全由高效液相色谱法完成，这些方法在我国已有部分开始应用，但未完全铺开。主要问题和障碍是由于缺乏该方法所必需的高纯度对照品，此类对照品国产来源不稳定，主要依赖进口（由Sigma、Merk等几个大型国际化学品公司控制），价格昂贵，不易得到，这严重阻碍了我国中药现代化进程。　　　　针对这种状况，我们在国家“十五”科技攻关项目的支持下，在中药标准化研究方面已开展了大量卓有成效的研究工作。本方向集分离分析科学、中医药学、植物化学及药物化学为一体，其建设成果对于中药现代化及重要产品科技含量的提升具有明显意义，可派生出分离工艺方面和分析所得的指纹谱库等发明专利，对于我国传统方剂及中药保护品种等研究和生产将产生一系列涉及知识产权保护及专利方面的重要成果。　　　　2．催化合成与绿色农用化学品：催化合成是将催化科学与技术、纳米技术和组合化学等应用于现代合成化学领域的基础与应用基础。多年来我们面向国家和地方经济建设主战场，围绕医药中间体及香料新品种的催化合成和新农药创制开展了大量创新性研究工作，取得了突出的基础和应用研究成果，已有多项成果在省内外大中型企业和乡镇企业转化为生产力，并产生显著的经济效益，《湖南日报》曾做专题报道。该方向在1987年被湖南省教委确定为重点发展学科。　　　　我们通过对植物光合作用的化学调控，利用发光材料的转光性能将阳光中的绿色成分转换成红色光或将紫外光成分转换成蓝色光和红色光，提高太阳光的利用率，达到了使作物根系发达、茎叶茂盛、品质优越、抑制病害虫害、增产增收的突出效果。该研究对发展生态农业具有重要意义。　　　　3．表面与界面分析监测新原理新方法：现代化学学科的发展趋势和前沿之一是从体相拓展到涉及表相的研究。广为存在的多相体系中，反应或作用总是在表面界面上进行的。表面界面微区原位动态分析监测新原理新方法新技术的研究和发展，是深入探索众多学科领域表面界面重要基础问题和开展应用研究的关键。本方向将研究探索获取表面界面微区原位动态多维信息，应用于药物分析、药物活性高通量筛选微器件、化学/生物传感器与阵列、表面功能性修饰改性和催化剂表面科学等领域，对化学、化工、生物、药学和材料科学等领域的研究开发具有十分重要的理论意义和应用价值。　　　　综上所述，通过对“现代合成与分离分析化学”进行“十五”“211工程”重点建设，在中药标准化、标准品生产、分析检测新方法和催化合成等方面取得处于国内一流、有国际影响的成果，为国家和湖南省地方经济建设服务。　　　　　　　　二、项目建设的指导思想、建设目标　　　　坚持为国家和地方经济发展服务的建设方向，提高科技创新能力，形成创新团队，使科学研究在相关领域具有承担国家重大项目的能力，取得在理论上具有国际先进水平、在应用上能为发展地方经济做出重大贡献的成果，使本项目建设学科成为知识创新、技术创新以及高学历和高素质人才培养中心。　　　　　　　　三、项目已有的基础　　　　1．中药标准化研究与标准品高通量生产：近年来在中草药成分分析、分离及标准品制备方面进行了大量的研究工作，对贯叶连翘、银杏叶等10余种药用植物原材料及标准化提取物中的成分进行了较为深入的研究，在国内外重要学术刊物上发表了一批高质量的研究论文；开发了博落回标准化提取物月产50公斤的工艺，并已中试生产；研制出的红花**素A等8种标准对照品已投入批量生产，这些对照品已在相关中药生产厂家应用，并被卫生部采用。该方向已有3项成果获部省级科技进步奖，申请国家发明专利1项。目前主持国家“十五”科技攻关项目1项（100万元）、国家计委现代中药产业化专项项目1项（300万元），承担国家自然科学基金项目2项。该方向学术队伍中有中国科学院院士1人，教授7人，具有博士学位的8人。该方向在国内同类学科方向中处于领先水平。　　　　2．催化合成与绿色农用化学品：在催化合成新方法、催化新材料、可再生资源深度加工利用中的重要催化反应和绿色农业新材料等方面开展了卓有成效的研究工作。已主持完成国家自然科学基金课题3项（1项被选为国家基金委重要成果），省杰出人才基金、省计委、省经委重点开发项目和省教委重点课题等6项，有多项应用成果在企业推广。获部省级科技进步奖2项、国家发明专利1项；在国内外学术刊物发表了80余篇高质量论文。目前主持国家自然科学基金项目3项、省部级课题10多项，与长岭炼油厂、国家南方农药创制中心和长沙卷烟厂等有多项合作项目，获横向课题经费近300万元。该方向学术梯队中有教授7人，其中留学归国人员3人，具有博士学位的5人。　　　　3．表面与界面分析监测新原理新方法：近年来已在药物分析传感、血液流变学、微生物检测、电极/溶液界面多参数动态表征、界面非线性过程分析、近红外无损生医分析、电（化学）镀表面过程表征、界面传输与液膜分离和催化剂表征等领域完成了大量的创新性工作。在Anal.Chem.，J.Phys.Chem.及《中国科学》等国内外高质量学术刊物上发表论文200余篇，SCI引用500多次。成果获国家和部省级奖4项。目前主持国家自然科学基金项目5项、教育部高校优秀青年教师教学科研奖励计划和湖南省杰出人才基金项目3项、其他省部级课题6项。该方向目前有教授6名，5人具有博士学历。　　　　四、主要建设任务及具体目标　　　　1．主要学科方向的凝炼及学科集成、融合、交叉的设想　　　　方向一：中药标准化研究是中药现代化的关键。该方向将分离分析科学、中医药学、植物化学及药物化学有机结合，基于湖南省丰富的中草药资源，结合树脂吸附分离、液相色谱和毛细管电泳、质谱等现代分离分析技术提取纯化中草药成分，并实现标准品高通量生产。　　　　方向二：以合成化学、化学生物学为基础，融合催化科学与技术，在中草药有效成分活性基团结构修饰、农药与医药中间体和香料新品种的创制、环保技术和绿色农用化学品等领域形成特色，实现多学科的交叉与融合。　　　　方向三：深入探索化学、化工、生物、药学和材料等领域一些重要的表面与界面基础问题，开展表面界面微区原位动态多参数分析监测的新原理新方法新技术研究，应用于药物分析、药物活性高通量筛选和化学/生物传感膜与器件研究等领域。　　　　整个项目围绕为国家特别是湖南省地方经济建设服务的宗旨，是通过对学科方向的凝炼、集成而来的有机系统，涉及药学、药物分析学、有机化学、分析化学、应用化学、物理化学、材料化学、表面科学和环境科学等诸多学科领域。　　　　2．科学研究及标志性成果　　　　方向一：　　　　以本省中草药优势品种或引种品种如：厚朴、紫花前胡、杜仲、金银花、吴茱萸、牡丹皮、紫锥菊等为基础，选定5～7个具有明确生理功效的单体成分为植物品种中的标识或药效成分，对其进行成分标准对照品的分离、纯化及制备研究，同时研制目前市场急需的标准对照品如：人参皂甙，刺五加甙B、E，五味子甲、乙素，金丝桃素等，并以所研制的对照品为基础建立相关品种、成药等产品中的标准化分析方法，为所研究的中草药提供全面而准确的成分基础，并将对照品生产进行产业化。　　　　研制拥有自主知识产权及高度自动化的多成分、高产量的标准对照品高通量分离纯化系统，并对整个生产实验室进行GMP改造，以符合国际国内药物生产的现代化要求，同时成为国家药品监督管理局及卫生部中国疾病预防控制中心的标准对照品生产基地。　　　　方向二：围绕中药现代化、农药与医药创新和精细化工发展，以高效低毒的药物分子和功能化合物为目标，通过对催化活性中心的构造及组装方法、不对称合成的Pd和Ti催化剂设计及催化反应的研究，开创有机合成新技术，合成出一批具有A类活性的化合物。