原料药变更指导原则有哪些-原料药重大变更

原料药中的基因毒性杂质在制剂中控不控制

1什么是基因毒性杂质

基因毒性杂质（或遗传毒性杂质，Genotoxic Impurity ，GTI）是指化合物本身直接或间接损伤细胞DNA，产生基因突变或体内诱变，具有致癌可能或者倾向。潜在基因毒性的杂质（Potential Genotoxic Impurity ，PGI）从结构上看类似基因毒性杂质，有警示性，但未经实验证明的黄曲霉素类、亚硝胺化合物、甲基磺酸酯等化合物均为常见的基因毒性杂质，许多化疗药物也具有一定的基因毒性，它们的不良反应是由化疗药物对正常细胞的基因毒性所致，如顺铂、卡铂、氟尿嘧啶等。

2为何着重研究基因毒性杂质

基因毒性物质特点是在很低浓度时即可造成人体遗传物质的损伤，进而导致基因突变并可能促使肿瘤发生。因其毒性较强，对用药的安全性产生了强烈的威胁，近年来也越来越多的出现因为在已上市药品中发现痕量的基因毒性杂质残留而发生大范围的医疗事故，被FDA强行召回的案例，给药厂造成了巨大的经济损失。例如某知名国际制药巨头在欧洲市场推出的HIV蛋白酶抑制剂维拉赛特锭（Viracept， mesylate)，2007 年7月，EMA暂停了它在欧洲的所有市场活动，因为在其产品中发现甲基磺酸乙酯超标，甲基磺酸乙酯是一种经典的基因毒性杂质，该企业为此付出了巨大的代价，先内部调查残留超标的原因，因在仪器设备清洗时乙醇未被完全清除而残留下来，与甲基磺酸反应形成甲基磺酸乙酯。在被要求解决污染问题后还被要求做毒性研究，以更好的评估对患者的风险。同时有多达25000 名患者暴露于这个已知的遗传毒性。直到解决了这所有问题后 EMA才恢复了它在欧洲的市场授权。

近年来各国的法规机构如ICH、FDA、EMA等都对基因毒性杂质有了更明确的要求，越来越多的药企在新药研发过程中就着重关注基因毒性杂质的控制和检测。

3哪些化合物是基因毒性杂质

杂质的结构多种多样，对于绝大多数的杂质而言，往往没有充分的毒性或致癌研究数据，因而难以对其进行归类。在缺乏安全性数据支持的情况下，这些法规和指导原则采用“警示结构”作为区分普通杂质和基因毒性杂质的标志。对于含有警示结构的杂质，应当进行（Q）SAR预测和体内外遗传毒性和致癌性研究，或者将杂质水平控制在毒理学关注阈（TTC）之下。

目前，一般将致癌物分成两大类：一类是遗传毒性致癌物，通过化学键合直接破坏遗传物质产生致癌性， 大多数的化学致癌物具有遗传毒性； 第二类是非遗传毒性致癌物， 通常不与发生化学键合作用， 不对产生直接破坏， 而是通过遗传物质外的间接机制引起致癌作用（ 如促进细胞过度增殖等）。

将多个文献中的警示结构汇总于（见原文PDF）。关于基因杂质警示结果的具体详细信息另外可参考欧盟发布的警示结构《Development of structure alerts for the in vivo micronucleus assay in rodents》。或进入 The Carcinogenic Potency Database (CPDB)，里面有 1547 种致癌物质的列表，结构式，CAS 号，作用部位，TTC 值等一系列信息。应当注意， 含有警示结构并不意味着该杂质一定具有遗传毒性， 而确认有遗传毒性的物质也不一定会产生致癌作用。杂质的理化性质和其他结构特点（如相对分子质量、亲水性、分子对称性 / 空间位阻、反应活性以及生物代谢速率等）会对其毒性产生抑制或调节作用。警示结构的重要性在于它提示了可能存在的遗传毒性和致癌性， 为进一步的杂质安全性评价和控制策略的选择指明方向。

4对基因毒性杂质的法规要求及限度

最初，ICH相继推出的原料药杂质研究指导原则Q3A（R2）、制剂杂质研究指导原则 Q3B（R2），在这些指导原则中提及“对于能够产生强的药理活性或毒性的潜在杂质，即使其含量低于0.1%，仍然建议进行结构鉴定研究”。在之后的修订版中，还进一步明确“要关注原料药中的潜在遗传毒性杂质”，以及“对于毒性非常强的杂质，可能需要制定更低的限度”，但是其中并未明确阐述遗传毒性杂质的研究和控制问题，也未提出具体的研究原则、控制策略和限度要求。

在EMA（欧洲药物评审组织）推出《遗传毒性杂质限度指导原则》, 引入了可接受风险的摄入量，即毒性物质限量，或称毒理学关注门槛（TTC，Threshold of Toxicological Concern）这个概念。设置了限度值 TTC(1.5 μg/day)，即相当于每天摄入1.5 μg的基因毒性杂质，被认为对于大多数药品来说是可以接受的风险（一生中致癌的风险小于十万分之一）。按照这个阈值，可以根据预期的每日摄入量计算出活物中可接受的杂质水平。需要指出的是TTC是一个风险管理工具，它采用的是概率的方法。假如有一个基因毒性杂质，并且我们对它的毒性大小不太了解，如果它的每日摄

药品上市后变更管理办法

1基毒性杂质

基毒性杂质（或遗传毒性杂质Genotoxic Impurity GTI）指化合物本身直接或间接损伤细胞DNA产基突变或体内诱变具致癌能或者倾向潜基毒性杂质（Potential Genotoxic Impurity PGI）结构看类似基毒性杂质警示性未经实验证明黄曲霉素类、亚硝胺化合物、甲基磺酸酯等化合物均见基毒性杂质许化疗药物具定基毒性良反应由化疗药物细胞基毒性所致顺铂、卡铂、氟尿嘧啶等

2何着重研究基毒性杂质

基毒性物质特点低浓度即造体遗传物质损伤进导致基突变并能促使肿瘤发其毒性较强用药安全性产强烈威胁近越越现已市药品发现痕量基毒性杂质残留发范围医疗事故FDA强行召案例给药厂造巨经济损失例某知名际制药巨欧洲市场推HIV蛋白酶抑制剂维拉赛特锭（Viracept mesylate)2007 7月EMA暂停欧洲所市场其产品发现甲基磺酸乙酯超标甲基磺酸乙酯种经典基毒性杂质该企业付巨代价先内部调查残留超标原仪器设备清洗乙醇未完全清除残留与甲基磺酸反应形甲基磺酸乙酯要求解决污染问题要求做毒性研究更评估患者风险同达25000 名患者暴露于已知遗传毒性直解决所问题 EMA才恢复欧洲市场授权

近各规机构ICH、FDA、EMA等都基毒性杂质更明确要求越越药企新药研发程着重关注基毒性杂质控制检测

3哪些化合物基毒性杂质

杂质结构种于绝数杂质言往往没充毒性或致癌研究数据难其进行归类缺乏安全性数据支持情况些规指导原则采用警示结构作区普通杂质基毒性杂质标志于含警示结构杂质应进行（Q）SAR预测体内外遗传毒性致癌性研究或者杂质水平控制毒理关注阈（TTC）

目前般致癌物两类：类遗传毒性致癌物通化键合直接破坏遗传物质产致癌性 数化致癌物具遗传毒性； 第二类非遗传毒性致癌物 通与发化键合作用 产直接破坏 通遗传物质外间接机制引起致癌作用（ 促进细胞度增殖等）

文献警示结构汇总于（见原文PDF）关于基杂质警示结具体详细信息另外参考欧盟发布警示结构《Development of structure alerts for the in vivo micronucleus assay in rodents》或进入 The Carcinogenic Potency Database (CPDB)面 1547 种致癌物质列表结构式CAS 号作用部位TTC 值等系列信息应注意 含警示结构并意味着该杂质定具遗传毒性 确认遗传毒性物质定产致癌作用杂质理化性质其结构特点（相质量、亲水性、称性 / 空间位阻、反应性及物代谢速率等）其毒性产抑制或调节作用警示结构重要性于提示能存遗传毒性致癌性 进步杂质安全性评价控制策略选择指明向

4基毒性杂质规要求及限度

初ICH相继推原料药杂质研究指导原则Q3A（R2）、制剂杂质研究指导原则 Q3B（R2）些指导原则提及于能够产强药理性或毒性潜杂质即使其含量低于0.1%仍建议进行结构鉴定研究修订版进步明确要关注原料药潜遗传毒性杂质及于毒性非强杂质能需要制定更低限度其并未明确阐述遗传毒性杂质研究控制问题未提具体研究原则、控制策略限度要求

EMA（欧洲药物评审组织）推《遗传毒性杂质限度指导原则》, 引入接受风险摄入量即毒性物质限量或称毒理关注门槛（TTCThreshold of Toxicological Concern）概念设置限度值 TTC(1.5 μg/day)即相于每摄入1.5 μg基毒性杂质认于数药品说接受风险（致癌风险于十万）按照阈值根据预期每摄入量计算物接受杂质水平需要指TTC风险管理工具采用概率假基毒性杂质并且我毒性太解每摄

质量标准——稳定性试验指导原则3

上市后药品变更管理办法如下：1、审批类变更，由持有人向国家药监局药审中心提出补充申请，经批准后实施。工作时限按照相关规定补充申请时限管理；2、备案类变更由持有人向国家药监局药审中心或省级药品监管部门备案。备案部门应自备案完成之日起5日内公示有关信息。省级药品监管部门自备案之日起30日内完成对备案资料的审查，必要时可实施检查与检验。

为贯彻《药品管理法》有关规定，进一步加强药品上市后变更管理，国家药监局组织制定了《药品上市后变更管理办法（试行）》，现予发布，自发布之日起施行，此前规定与本公告不一致的，以本公告为准。

各省级药品监管部门应当落实辖区内药品上市后变更监管责任，细化工作要求，制定工作文件，明确工作时限，药品注册管理和生产监管应当加强配合，互为支撑，确保药品上市后变更监管工作平稳有序开展。

特此公告。

附件：1.药品上市后变更管理办法（试行）

2.关于实施《药品上市后变更管理办法（试行）》的说明

3.《药品上市后变更管理办法（试行）》政策解读（略）

4.药品上市许可持有人变更申报资料要求

药监局

2021年1月12日

附件1：

药品上市后变更管理办法（试行）

第一章总则

第一条为进一步规范药品上市后变更，强化药品上市许可持有人（以下简称持有人）药品上市后变更管理责任，加强药品监管部门药品注册和生产监督管理工作的衔接，根据《药品管理法》、《疫苗管理法》和《药品注册管理办法》（国家市场监督管理总局令第27号）、《药品生产监督管理办法》（国家市场监督管理总局令第28号），制定本办法。

第二条本办法所指药品上市后变更包括注册管理事项变更和生产监管事项变更。

注册管理事项变更包括药品注册批准证明文件及其附件载明的技术内容和相应管理信息的变更，具体变更管理要求按照《药品注册管理办法》及相关技术指导原则的有关规定执行。

生产监管事项变更包括药品生产许可证载明的许可事项变更和登记事项变更，具体变更管理要求按照《药品注册管理办法》、《药品生产监督管理办法》及药品生产质量管理规范的有关规定执行。

第三条持有人应当主动开展药品上市后研究，实现药品全生命周期管理。鼓励持有人运用新生产技术、新方法、新设备、新科技成果，不断改进和优化生产工艺，持续提高药品质量，提升药品安全性、有效性和质量可控性。

药品上市后变更不得对药品的安全性、有效性和质量可控性产生不良影响。

第四条持有人是药品上市后变更管理的责任主体，应当按照药品监管法律法规和药品生产质量管理规范等有关要求建立药品上市后变更控制体系；根据国家药品监督管理局有关技术指导原则和国际人用药注册协调组织（ICH）有关技术指导原则制定实施持有人内部变更分类原则、变更事项清单、工作程序和风险管理要求，结合产品特点，经充分研究、评估和必要的验证后确定变更管理类别。

第五条注册变更管理类别根据法律法规要求和变更对药品安全、有效和质量可控性可能产生影响的风险程度，分为审批类变更、备案类变更和报告类变更，分别按照《药品注册管理办法》、《药品生产监督管理办法》的有关规定经批准、备案后实施或报告。

第六条国家药品监督管理局负责组织制定药品上市后变更管理规定、有关技术指导原则和具体工作要求；负责药品上市后注册管理事项变更的审批及境外生产药品变更的备案、报告等管理工作；依法组织实施对药品上市后变更的监督管理。

省级药品监管部门依职责负责辖区内持有人药品上市后生产监管事项变更的许可、登记和注册管理事项变更的备案、报告等管理工作；依法组织实施对药品上市后变更的监督管理。

第二章变更情形

第一节持有人变更管理

第七条申请变更药品持有人的，药品的生产场地、处方、生产工艺、质量标准等应当与原药品一致；发生变更的，可在持有人变更获得批准后，由变更后的持有人进行充分研究、评估和必要的验证，并按规定经批准、备案后实施或报告。

第八条申请变更境内生产药品的持有人，受让方应当在取得相应生产范围的药品生产许可证后，向国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称药审中心）提出补充申请。其中，申请变更品和精神药品的持有人，受让方还应当符合国家药品监督管理局确定的品和精神药品定点生产企业的数量和布局要求。

药审中心应当在规定时限内作出是否同意变更的决定，同意变更的，核发药品补充申请通知书，药品批准文号和证书有效期不变，并抄送转让方、受让方和生产企业所在地省级药品监管部门。

变更后的持有人应当具备符合药品生产质量管理规范要求的生产质量管理体系，承担药品全生命周期管理义务，完成该药品的持续研究工作，确保药品生产上市后符合现行技术要求，并在首次年度报告中重点说明转让的药品情况。

转让的药品在通过药品生产质量管理规范符合性检查后，符合产品放行要求的，可以上市销售。

受让方所在地省级药品监管部门应当重点加强对转让药品的监督检查，及时纳入日常监管计划。

第九条境外持有人之间变更的，由变更后持有人向药审中心提出补充申请。

药审中心应当在规定时限内作出是否同意变更的决定，同意变更的，核发药品补充申请通知书，药品批准文号和证书有效期不变。

第十条已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的，应当由境内申请人按照药品上市注册申请的要求和程序提出申请，相关药学、非临床研究和临床研究资料（适用时）可提交境外生产药品的原注册申报资料，符合要求的可申请成为参比制剂。具体申报资料要求由药审中心另行制定。

第十一条持有人名称、生产企业名称、生产地址名称等变更，应当完成药品生产许可证相应事项变更后，向所在地省级药品监管部门就药品批准证明文件相应管理信息变更进行备案。

境外生产药品上述信息的变更向药审中心提出备案。

第二节药品生产场地变更管理

第十二条药品生产场地包括持有人自有的生产场地或其委托生产企业相应的生产场地。药品生产场地变更是指生产地址的改变或新增，或同一生产地址内的生产场地的新建、改建、扩建。生产场地信息应当在持有人《药品生产许可证》、药品批准证明文件中载明。

第十三条变更药品生产场地的，药品的处方、生产工艺、质量标准等应当与原药品一致，持有人应当确保能够持续稳定生产出与原药品质量和疗效一致的产品。

药品的处方、生产工艺、质量标准等发生变更的，持有人应当进行充分研究、评估和必要的验证，并按规定经批准、备案后实施或报告。

第十四条境内持有人或药品生产企业内部变更生产场地、境内持有人变更生产企业（包括变更受托生产企业、增加受托生产企业、持有人自行生产变更为委托生产、委托生产变更为自行生产）的，持有人（药品生产企业）应当按照《药品生产监督管理办法》及相关变更技术指导原则要求进行研究、评估和必要的验证，向所在地省级药品监管部门提出变更《药品生产许可证》申请并提交相关资料。

省级药品监管部门按照《药品生产监督管理办法》、《药品注册管理办法》及相关变更技术指导原则要求开展现场检查和技术审评，符合要求的，对其《药品生产许可证》相关信息予以变更。完成《药品生产许可证》变更后，省级药品监管部门凭变更后的《药品生产许可证》在药品注册备案变更系统中对持有人药品注册批准证明文件及其附件载明的生产场地或生产企业的变更信息进行更新，生物制品变更中涉及需要向药审中心提出补充申请事项的，持有人按照本办法提出补充申请。

第十五条境外持有人变更药品生产场地且变更后生产场地仍在境外的，应按照相关技术指导原则进行研究、评估和必要的验证，向药审中心提出补充申请或备案。

第十六条生物制品变更药品生产场地的，持有人应当在《药品生产许可证》变更获得批准后，按照相关规范性文件和变更技术指导原则要求进行研究验证，属于重大变更的，报药审中心批准后实施。

第三节其他药品注册管理事项变更

第十七条生产设备、原辅料及包材来源和种类、生产环节技术参数、质量标准等生产过程变更的，持有人应当充分评估该变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性影响的风险程度，确定变更管理类别，按照有关技术指导原则和药品生产质量管理规范进行充分研究、评估和必要的验证，经批准、备案后实施或报告。

第十八条药品说明书和标签的变更管理按照相关规定和技术要求进行。

第十九条已经通过审评审批的原料药发生变更的，原料药登记人应当按照现行药品注册管理有关规定、药品生产质量管理规范、技术指导原则及本办法确定变更管理类别，经批准、备案后实施或报告。原料药登记人应当及时在登记平台更新变更信息。

变更实施前，原料药登记人应当将有关情况及时通知相关制剂持有人。制剂持有人接到上述通知后应当及时就相应变更对影响药品制剂质量的风险情况进行评估或研究，根据有关规定提出补充申请、备案或报告。

未通过审评审批，且尚未进入审评程序的原料药发生变更的，原料药登记人可以通过药审中心网站登记平台随时更新相关资料。

第三章变更管理类别确认及调整

第二十条变更情形在法律、法规或技术指导原则中已明确变更管理类别的，持有人一般应当根据有关规定确定变更管理类别。

变更情形在法律、法规或技术指导原则中未明确变更管理类别的，持有人应当根据内部变更分类原则、工作程序和风险管理标准，结合产品特点，参考有关技术指导原则，在充分研究、评估和必要验证的基础上确定变更管理类别。

第二十一条境内持有人在充分研究、评估和必要的验证基础上无法确定变更管理类别的，可以与省级药品监管部门进行沟通，省级药品监管部门应当在20日内书面答复，意见一致的按规定实施；对是否属于审批类变更意见不一致的，持有人应当按照审批类变更，向药审中心提出补充申请；对属于备案类变更和报告类变更意见不一致的，持有人应当按照备案类变更，向省级药品监管部门备案。具体沟通程序由各省级药品监管部门自行制定。

境外持有人在充分研究、评估和必要的验证的基础上，无法确认变更管理类别的，可以与药审中心沟通，具体沟通程序按照药品注册沟通交流的有关程序进行。

第二十二条持有人可以根据管理和生产技术变化对变更管理类别进行调整，并按照调整后的变更管理类别经批准、备案后实施或报告。

其中，降低技术指导原则中明确的变更管理类别，或降低持有人变更清单中的变更管理类别，境内持有人应当在充分研究、评估和必要验证的基础上与省级药品监管部门沟通，省级药品监管部门应当在20日内书面答复，意见一致的按规定执行，意见不一致的不得降低变更管理类别。具体沟通程序由各省级药品监管部门自行制定。

降低境外生产药品变更管理类别的，持有人应当在充分研究、评估和必要的验证的基础上与药审中心沟通并达成一致后执行，意见不一致的不得降低变更管理类别。具体沟通程序按照药品注册沟通交流的有关程序进行。

第二十三条新修订《药品管理法》和《药品注册管理办法》实施前，持有人或生产企业按照原生产工艺变更管理的有关规定和技术要求经研究、验证证明不影响药品质量的已实施的变更，或经过批准、再注册中已确认的工艺，不需按照新的变更管理规定及技术要求重新申报，再次发生变更的，应当按现行变更管理规定和技术要求执行，并纳入药品品种档案。

第四章变更程序、要求和监督管理

第二十四条审批类变更应当由持有人向药审中心提出补充申请，按照有关规定和变更技术指导原则提交研究资料，经批准后实施。具体工作时限按照《药品注册管理办法》有关规定执行。

第二十五条持有人应当在提出变更的补充申请时承诺变更获得批准后的实施时间，实施时间原则上最长不得超过自变更获批之日起6个月，涉及药品安全性变更的事项除外，具体以药品补充申请通知书载明的实施日期为准。

第二十六条备案类变更应当由持有人向药审中心或省级药品监管部门备案。备案部门应当自备案完成之日起5日内公示有关信息。

省级药品监管部门应当加强监管，根据备案变更事项的风险特点和安全信用情况，自备案完成之日起30日内完成对备案资料的审查，必要时可实施检查与检验。

省级药品监管部门可根据本办法和其他相关规定细化有关备案审查要求，制定本省注册管理事项变更备案管理的具体工作程序和要求。

第二十七条报告类变更应当由持有人按照变更管理的有关要求进行管理，在年度报告中载明。

第二十八条药审中心和省级药品监管部门接收变更补充申请和备案时，认为申请人申请的变更不属于本单位职能的，应当出具加盖公章的文件书面告知理由，并告知申请人向有关部门申请。

第二十九条国家药品监督管理局建立变更申报系统，对备案类变更、年度报告类变更实行全程网上办理。

药品监管部门应当将药品上市后变更的批准和备案情况及时纳入药品品种档案；持有人应当在年度报告中对本年度所有药品变更情况进行总结分析。

第三十条持有人和受托生产企业所在地省级药品监管部门应当按照药品生产监管的有关规定加强对药品上市后变更的监督管理，对持有人变更控制体系进行监督检查，督促其履行变更管理的责任。

法律、法规、指导原则中明确为重大变更或持有人确定为重大变更的，应当按照有关规定批准后实施。与药品监管部门沟通并达成一致后降低变更管理类别的变更，应当按照达成一致的变更管理类别申报备案或报告。法律、法规、技术指导原则中明确为备案、报告管理的变更或持有人确定为备案、报告管理的变更，应当按照有关规定提出备案或报告。

第三十一条药品监管部门发现持有人已实施的备案或报告类变更的研究和验证结果不足以证明该变更科学、合理、风险可控，或者变更管理类别分类不当的，应当要求持有人改正并按照改正后的管理类别重新提出申请，同时对已生产上市的药品开展风险评估，采取相应风险控制措施。

未经批准在药品生产过程中进行重大变更、未按照规定对药品生产过程中的变更进行备案或报告的，按照《药品管理法》相关规定依法处理。

第五章附则

第三十二条医疗用毒品、品、精神药品、放射品、生物制品等变更管理有专门规定的，从其规定。

第三十三条本办法规定的日以工作日计算。

第三十四条不同补充申请合并申报的有关要求按照《药品注册管理办法》相关规定执行。

第三十五条本办法自发布之日起施行。

附件2：

关于实施《药品上市后变更管理办法（试行）》有关事宜的说明

为进一步加强药品上市后变更管理，做好《药品上市后变更管理办法（试行）》（以下简称《办法》）实施工作，现将有关事宜说明如下：

一、持有人应当充分研究，确保变更后的药品与原药品质量和疗效一致。省级药品监管部门应加强对药品上市后变更的监管，特别要强化对已经通过仿制药质量和疗效一致性评价药品的变更监管。

二、本公告发布前已受理的药品上市后变更补充申请及备案事项可按原程序和有关技术要求继续办理。持有人也可主动撤回原申请，按照《办法》要求进行补充申请、备案或报告。

三、对《办法》第10条实施设置过渡期。为避免政策变化影响行政相对人的权益，原国家食品药品监督管理局发布的《关于印发药品技术转让注册管理规定的通知》（国食药监注〔2009〕518号，以下简称518号文）中境外生产药品（原进口药品）通过药品生产技术转让为境内生产的，境内持有人可在2023年1月15日前继续按照518号文的要求开展研究并申报补充申请，逾期停止受理。国家药品监管部门按照518号文的要求，在规定时限内完成审评审批，不符合要求或者逾期未按要求补正的不予批准。

四、持有人通过国家药监局药品注册网上申报功能在“药品业务应用系统”中对备案类变更进行备案，药审中心和各省级药品监管部门在“药品业务应用系统”中对相关资料完成接收工作。备案完成之日起5日内，国家药监局官方网站对备案信息进行公示。持有人可在国家药监局官方网站“查询”---“药品”中查询备案信息。

附件4：

药品上市许可持有人变更申报资料要求

一、药品注册证书等复印件

包括申报药品历次获得的批准文件（药品注册证书、药品补充申请批件、药品再注册批件），相应文件应当能够清晰说明该品种完整的历史演变过程和目前状况。

二、证明性文件

（一）申请药品上市许可持有人名称、注册地址变更

1.境内生产药品，应当提交变更前后药品上市许可持有人的《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照的复印件。

2.境外生产药品，境外持有人指定中国境内的企业代理相关药品注册事项的，应当提供授权委托文书及公证、认证文书，并附中文译本；中国境内注册代理机构的营业执照复印件。

境外生产药品，应当提交有关国家或地区主管部门出具的允许药品上市许可持有人变更的证明文件，以及公证、认证文书，并附中文译本。

（二）药品上市许可持有人主体变更的

1.境内生产药品，应当提交有关变更前后药品上市许可持有人的《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照的复印件，以及药品上市许可持有人变更协议原件（涉及商业秘密的应当隐去）。

2.境外生产药品，境外持有人指定中国境内的企业代理相关药品注册事项的，应当提供授权委托文书及公证、认证文书，并附中文译本；中国境内注册代理机构的营业执照复印件。

境外生产药品，应当提交有关国家或地区主管部门出具的允许药品上市许可持有人变更的证明文件，以及公证、认证文书，并附中文译本。

三、申请人承诺

受让方对拟转让药品的生产场地、处方、生产工艺、质量标准等应当与原药品一致、不发生变更的承诺。

四、其他

国家药监局规定的其他文件。

法律依据

《国家药监局关于发布《药品上市后变更管理办法（试行）》的公告》

为贯彻《药品管理法》有关规定，进一步加强药品上市后变更管理，国家药监局组织制定了《药品上市后变更管理办法（试行）》，现予发布，自发布之日起施行，此前规定与本公告不一致的，以本公告为准。

原料药的简易方法学验证

3.稳定性重点考察项目

　原料药及主要剂型的重点考察项目见附表，表中未列入的考察项目及剂型，可根据剂型的特点自订。

附表 原料药及药物制剂稳定性重点考察项目参考表

剂型 稳定性重点考察项目

原料药 性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目

片剂 性状（外观色泽）、含量、有关物质、崩解时限或溶出度

胶囊剂 性状（外观、内容物色泽）、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水分。软胶囊要检查内容物有无沉淀

注射剂 性状（外观色泽）、含量、pH值、澄明度、有关物质

栓剂 性状、含量、融变时限、有关物质

软膏剂 性状、均匀性、含量、粒度、有关物质

乳膏剂 性状、均匀性、含量、粒度、有关物质、分层现象

糊剂 性状、均匀性、含量、粒度、有关物质

凝胶剂 性状、色泽、均匀性、含量、有关物质、粒度，乳胶剂检查分层现象

眼膏剂 性状、均匀性、含量、粒度、有关物质

眼用制剂 如为溶液，应考察性状、澄明度、含量、pH值、有关物质；如为混悬液，还应考察粒度、再分散性；洗眼剂还应考察无菌度；眼用丸剂应考察粒度与无菌度

丸剂 性状、含量、色泽、有关物质，溶散时限

糖浆剂 性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、pH值

口服溶液剂 性状、含量、色泽、澄清度、有关物质

口服乳剂 性状、含量、检查有无分层、有关物质

口服混悬剂 性状、含量、沉降体积比、有关物质、再分散性

散剂 性状、含量、粒度、有关物质、外观均匀度

气雾剂 泄漏率、每瓶主药含量、有关物质、每瓶总揿次、每揿主药含量、雾滴分布

粉雾剂 排空率、每瓶总吸次、每吸主药含量、有关物质、雾粒分布

喷雾剂 每瓶总吸次、每吸喷量、每吸主药含量、有关物质、雾滴分布

颗粒剂 性状、含量、粒度、有关物质、溶化性

贴剂（透皮贴剂） 性状、含量、有关物质、释放度、黏附力

冲洗剂、洗剂、灌肠剂 性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分散性（混悬型），冲洗剂应考察无菌度

涂剂、涂膜剂、搽剂 性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分散性（混悬型），涂膜剂还应考察成膜性

耳用制剂 性状、含量、有关物质。耳用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检查

鼻用制剂 性状、色泽、pH、含量、有关物质。鼻用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检查

　注：有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）应说明其生成产物的数目及量的变化，如有可能应说明有关物质中何者为原料中的中间体，何者为降解产物，稳定性试验重点考察降解产物。

原料药：有关物质、含量、残留溶剂方法学认证。

实验也就是：系统适用性、专属性、进样精密度、线性、检测限、定量限、溶液稳定性、精密度（重复性、中间精密度、回收率）、耐用性试验，

具体操作见《中国药典》2010年版二部，附录XIX A药品质量标准分析方法验证指导原则

这一套东西就是这些，没办法简易。也就是含量和有关物质是同一个方法，然后考察的时候线性、检测限、定量限、溶液稳定性、耐用性做一套实验。别的都是药典要求的，不可能省略。