原料药含量大于100-原料药百分含量范围

2024-10-22 07:56:47

前几天，辽宁省药品和医用耗材集中采购网发布一则预警通知，涉及81种不能正常供应配送的药品，其中：12个药品由于原料、企业生产线改造等原因而造成产能不足；13个药品由于采购不到原料而停产；17个药品以原料药价格上涨、中标价格低为由不能正常供应。

13家因采购不到原料导致部分药品停产的药企中，包括一家浙江药企。

而实际上，受到原料药紧缺影响的浙江药企不止名单上的这一家。

在制药这行干了30多年，浙江某药企的负责人胡坤(化名)很少像现在这么焦躁。他刚刚收到员工整理上来的报价单，5种原料药被经销商垄断，其中马来酸氯苯那敏(又名扑尔敏，主要用于鼻炎、皮肤黏膜过敏及缓解流泪、打喷嚏、流涕等感冒症状)一个月涨到58倍，从400元/kg涨到23300元/kg。

“这(价格)太离谱了。”胡坤说，总经销还给了他另一个方案，“原料药供货价格涨一倍，但药品销售每片给他们返利0.05元。”

仅以目前已涨价的几种原料药来核算，胡坤厂里一年的原料成本至少增加180万元。听上去不算多，但情况正变得糟糕。“今年的原料药展会，很多原料药厂不肯签合同了。”在他看来，这是个信号，“原料药价还得涨！”

一个奇怪的陌生电话

三年前，差不多也是这个时候，胡坤厂里的采购员接到一个陌生电话，说以后肌苷(一种用于白细胞减少症、各种心脏疾患及慢性肝炎、肝硬化等的原料药)供货都跟他联系，他们是“全国总经销”了。

“开始我们以为是电话，结果跟原本供货的原料药厂一联系居然是真的。”胡坤忍不住吐槽说，“总经销”不过是个名头，“实际上就是垄断，全国肌苷原料的生产企业不过两三家，所有供应都被他们捏在手里。”

肌苷被“总经销”后的第一件事就是涨价：2015年7月，肌苷价格从92~95元/kg一下子涨到200元/kg，涨幅超过100%；今年7月涨到600元/kg。三年涨了5倍。

“两年前我见过他们一次。”胡坤说，通常这些总经销商都是通过电话或微信与制药厂联系，甚至签合同都由第三方出面，“这样就算出了问题，追究不到他们头上。”

那次见面是因为对方想垄断胡坤厂里生产的一种肌苷产品。原本这个等级的商务谈判用不着胡坤出面，但他借销售副总的名头偷偷参加了：“我就是想知道躲在幕后捣鬼的到底是什么人。”

来人一口湖北普通话，说起制药一问三不知，给出的条件却相当优厚。“对方要求包销，供货价给我提30%，合同期两年。”后来胡坤才知道这基本是总经销商们的“模式合同”：包销两到三年，供货价涨30%~50%。很少有原料药厂会拒绝这样的条件。“一不用担心销售，二能多赚钱，谁不愿意？”

一种原料药一个月涨到58倍

市场已经跟三年前不同，胡坤手上的原料药垄断清单从2种变成了5种，看趋势还会更多。其中马来酸氯苯那敏，被垄断后价格从400元/kg飙升到23300元/kg，一个月里涨到58倍。

为什么不另寻供货渠道？“我也希望另有渠道！”

国内拥有马来酸氯苯那敏原料药批文的生产企业只有6家。“但实际上真正在生产的只有两家。”胡坤坦言，批文闲置是很常见的情况，“原料药市场一直供需波动不大，价格稳定，基本上两三家大药厂占据九成以上的市场份额。因此垄断市场、操纵价格变得比较容易。”

马来酸氯苯那敏“被总经销”就是典型的例子。去年12月底，沈阳新地被举报违法违规生产马来酸氯苯那敏，后经国家食品药品监督管理总局查实，被收回GMP证书。此后，河南九势药厂一家独大。

“当时业内就传言扑尔敏要被垄断了。”两个月前，这种担忧变成了现实。5月份时，采购员去订货，从河南九势拿到的不是原料药，而是一个总经销电话，“我们没有经销权了，拿货找他们”。

58倍的原料药成本涨幅，估计很多药企的生产都将受到影响。“虽然扑尔敏是小品种原料药，但生产的成药都是抗过敏、抗感冒的平价药，背后涉及近千亿元的市场需求量。”胡坤说，他们厂由扑尔敏加工的成品药出厂价也不过1块多，如果成本上升那么多，他只能暂时停产。

业内人士称，原料涨幅过快，药企要么停产，要么涨价，最终都是老百姓买单。

钱江晚报记者查询了国家食品药品监督管理总局官网，用马来酸氯苯那敏直接命名的药品批文有421个，含有马来酸氯苯那敏成分的药品批文则超过2100个，其中就包括鼻炎片等用量很大的常用药品。

小品种、大用量，也是总经销商们挑选目标时的两大准则。“小品种，意味着这种原料药的生产企业不多，容易商谈，大用量则说明获利空间大。”

然而这种情况逐渐恶化。在最新被垄断的原料药品种中，“葡萄糖”赫然在列。葡萄糖是一种涉及药品批文近5000个的大品种原料药，单葡萄糖注射液一项每天的用量就不计其数。“我没想到他们的胆子会那么大，连大品种原料药都敢炒。”胡坤说，他听到的最新消息是连做葡萄糖吊瓶的玻璃瓶生产企业都有人找上门去谈“包销”了。

药企为何敢怒不敢言

被波及的不止胡坤。钱江晚报记者随即致电两家浙江药企，对方承认原料药涨价“确有其事”，但对其中细节、涉及的供应方，守口如瓶。

今年两会期间，康恩贝董事长胡季强就曾公开表示，不少原料药的价格已经较前几年提高了二三十倍，尿酸原料药价格几年前为30~40元/kg，近两年一度上涨到900元/kg，最终由政府部门介入才得以继续生产。

既然这已经是一个业内公开的秘密，为什么多数药企闭口不谈？

“没法谈，(我们)不可能去讨价还价，怕他们不给货。”胡坤直言，一旦风声透出去，“对方(指总经销方)一查就知道，知道了就断供，我们只能停产。”

一个摆在胡坤面前亟待解决的问题是：已经中标的政府采购大单怎么办？

“中标后弃标就得上政府黑名单，以后再参加招投标就受限、接不了大单，如果按原订单生产，实在亏不起。”胡坤说，以前也有过接了订单后原料药涨价的情况，“亏10%~20%，咬咬牙也就做了，可现在涨得实在是太多了！”

午饭时，胡坤碰到了销售部经理，说已经起草好了政府招标产品调价申请，准备第二天递交给上级主管部门。

能不能被批准？胡坤不知道，或许会被视为无理申请，驳回。

几天后，胡坤在朋友圈里发出了一张最新的原料药涨价表，目录表已经从钱江晚报记者初见的5种，变成14种。

最高涨幅纪录被刷新：苯酚从230元/kg涨到23000元/kg，涨99倍。

省医药行业协会秘书长陈传莹：

原料药价格暴涨不可持续

刚刚挂断一家药企的电话，陈传莹有些无奈地笑笑，又是来请她出面协商采购原料药的，作为浙江省医药行业协会秘书长，这样的电话今年她已经接了不少。“科研用(原料药)还能想想办法，生产用的量大，哪里能协调？”陈传莹告诉钱江晚报记者，去年年底中国医药企业管理协会专门针对原料药价格上涨情况作了调查。

去年7月底，浙江省物价局曾转发国家发展改革委对浙江新赛科药业有限公司、天津汉德威药业有限公司滥用市场支配地位，以不公平高价销售异烟肼原料药以及无正当理由拒绝交易一案依法作出处理的决定。上述两家公司的行为被认定为“价格垄断”，因此被罚款44.39万元。

相对于非法所得，罚的几十万元不痛不痒。原料药走所谓“协议价”“经销价”，在业内早已不是秘密。“情况多少知道，但真要查又很难。”陈传莹说，“抱怨多于举报”。

“不过原料药的垄断价格不可持续，原料药、药用辅料关联审批马上要开始了。”陈传莹比较乐观，她说去年12月《原料药、药用辅料及药包材与药品制剂共同审评审批管理办法(征求意见稿)》开始公开征求意见，这意味今后原料药不再单独发批准文号。“也就是说制剂企业可以自己找原料药企业生产原料药，只要质量符合标准，申请关联审批就可以，原料药再要垄断出高价的情况将有所缓解。”

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设计一种合适测定其原料药含量的方法

是气相色谱法，气相色谱法用于具有一定挥发性原料药，高效液相色谱法与气相色谱法一样具有良好的的分离效果。主要用于多组分抗生素原料药和杂质干扰其他测定方法的原料药的含量测定。

原料药的含量测定，一般少用紫外光光度法，必要时，可用对照品同时测定进行比较计算，以减少不同仪器的测定误差，采用吸收系数法时，应给出E值，如此值小于100一般不宜采用。

相关要求

内标物质应选易得并不得对测定产生干扰的化学物质。所用填充剂首选十八烷基硅烷键合硅胶、硅胶、辛基硅烷键合硅胶，如经试用不合适后，再选取用其他填充剂。

流动相首选甲醇-水系统，用少量酸碱调节的流动相，或对流动相中pH敏感的品种，其流动相的pH值必须明确规定。应有“色谱条件与系统适用性试验”的要求，所订理论板数和分离度数值均指符合检测的最低要求。

有关物质大于报告限，已知杂质loq水平的回收率怎么做

按照ICH的相关要求和中国药典的要求，在制定药品质量标准时候应对该方法进行方法学验证。本人对其中一些原则理解不清，还请各位大虾、战友能够给予解释，谢谢。

1、关于原料药含量测定的回收率问题

（1）制剂的含量测定回收率方案容易制定，一般采用加样回收率做法。但是原料药（一般含量大于98.5%）的回收率也采用加样做法吗？使加杂质对照吗？加多少？还是用已知含量的原料配制成含量测定浓度的80%、100%和120%。后直接测定？希望能够针对滴定法、UV法和HPLC法分别距离说明下。

（2）ICH和中国药典都要求回收率是高中低三个浓度，每个浓度测定三次；请问，对于HPLC法，按三个浓度梯度，每个浓度测定三次要求，一共需要配制三份样品，每份样品进样三次，共九次，计算这九次含量结果进行评价呢还是一共配制9份样品，每个浓度梯度三份，，每份进2针，计算这9次含量结果进行评价？

2、检测限

HPLC检测限可根据信噪比确定，滴定法和UV法检测限如何做？

3、重复性试验

（1）第一种做法（3浓度/每浓度三次）

请问配制供试品液时，需要配制供试液3份，每份连续测定三次（HPLC法就是连续进样3针），这样做法是否正确，与原料药的回收率有什么不同？

（2）第二种做法（用100%浓度测定六次）

是配制1份100%浓度溶液，连续测定6次（HPLC法就是连续进样6针）还是配制6份100%溶液，每份测定一次（HPLC法就是每份进2针）？

4、准确性可在精密度、线性和专属性建立后推论而得，如何推论？

标示量%和含量%有什么区别？

大概的思路是这样：

假如杂质S是你想要考察的杂质。你需要测定一个样品中中杂质S的含量。或者用在重复性试验中的数据也可以。

然后这个杂质大约规定一个限度，比如说你的质量标准草案中规定，单个未知杂质不得超过0.2%，或者已知杂质S不超过0.2%之类的。

杂质对照品：按照限度浓度配制，0.2%，平行两针。

比如80%样品：

原料药：样品100%（这个就按照你有关物质供试品浓度配制）+杂质对照品80%，平行配置3份；

制剂：辅料100%+原料药100%+杂质80%，平行配置3份；

杂质对照品是变量，分为80%/100%/120%各三份。

计算结果里面有一部分是样品（原料中）引入的，把这一部分扣除掉，之后的数值作为计算值，然后计算值/加入值就是回收率了。

求原料药分析方法学验证方案

一：标示量％

标示量，指该剂型单位剂量的制剂中规定的主药含量，通常在该剂型的标签上表示出来。标示量％就是指每个样本的百分含量与标示量(100%)的偏离程度。

二：含量％

含量特定物质中所包含的某种?成分的量，含量％就单纯的指示某种成分占总成分的百分比,也就是用百分数的形式来表示，这个是个形式，也可用小数。

比如说某片剂，标示量为60mg，片重0.3g，就是说每片中理论上含主药60mg，它是理论值，与实际测得值有差异；原料药含量是其中所含主药的百分含量；两者的主体不同！一个是制剂，一个是原料药！

扩展资料：

标示量是一种产品的规定的含量，如10%的葡萄糖注射液。

但是，实际配制生产的时候，不可能就准确的配制成了10%的浓度，总是有误差的。这个误差究竟多大，然后就规定了一个误差的范围。

药典上规定大部分的注射液的浓度误差为标示量的95.0%-105.0% ，对于10%的葡萄糖注射液来说，这个浓度的误差下限就是9.5%，上限就是10.05%，在这个范围内的都是合格的药品。

百度百科-标示量%

百度百科-含量%

国家药品标准与企业内控质量标准为何标示量有所不同

化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则

一、概述保证药品安全、有效、质量可控是药品研发和评价应遵循的基本原则，其中，对药品进行质量控制是保证药品安全有效的基础和前提。为达到控制质量的目的，需要多角度、多层面来控制药品质量，也就是说要对药物进行多个项目测试，来全面考察药品质量。一般地，每一测试项目可选用不同的分析方法，为使测试结果准确、可靠，必须对所采用的分析方法的科学性、准确性和可行性进行验证，以充分表明分析方法符合测试项目的目的和要求，这就是通常所说的对方法进行验证。方法验证的目的是判断采用的分析方法是否科学、合理，是否能有效控制药品的内在质量。从本质上讲，方法验证就是根据检测项目的要求，预先设置一定的验证内容，并通过设计合理的试验来验证所采用的分析方法能否符合检测项目的要求。方法验证在分析方法建立过程中具有重要的作用，并成为质量研究和质量控制的组成部分。只有经过验证的分析方法才能用于控制药品质量，因此方法验证是制订质量标准的基础。方法验证是药物研究过程中的重要内容。本指导原则重点探讨方法验证的本质，将分析方法验证的要求与所要达到的目的结合起来进行系统和规律性的阐述，重点阐述如何科学合理地进行论证方案的设计。本指导原则主要包括方法验证的一般原则、方法验证涉及的三个主要方面、方法验证的具体内容、对方法验证的评价等内容。本原则与其他相关技术指导原则一起构成较完整的质量控制指导原则。随着我国新药研发水平的不断提高，对方法验证的认识也会不断深入，本指导原则将会逐步完善和修订。由于生物制品和中药的特殊性，本原则主要适用于化学药品。二、方法验证的一般原则原则上每个检测项目采用的分析方法，均需要进行方法验证。方法验证的内容应根据检测项目的要求，结合所采用分析方法的特点确定。同一分析方法用于不同的检测项目会有不同的验证要求。例如，采用高效液相色谱法用于制剂的鉴别和杂质定量试验应进行不同要求的方法验证，前者重点要求验证专属性，而后者重点要求验证专属性、准确度、定量限。三、方法验证涉及的三个主要方面（一）需要验证的检测项目检测项目是为控制药品质量，保证安全有效而设定的测试项目。根据检测项目的设定目的和验证内容的不同要求，本指导原则将需验证的检测项目分为鉴别、杂质检查（限度试验、定量试验）、定量测定（含量测定、溶出度、释放度等）、其他特定检测项目等四类。鉴别的目的在于判定被分析物是目标化合物，而非其它物质，用于鉴别的分析方法要求具有较强的专属性。杂质检查主要用于控制主成分以外的杂质，如有机杂质、无机杂质等。杂质检查可分为限度试验和定量试验两种情况。用于限度试验的分析方法验证侧重专属性和检测限。用于定量试验的分析方法验证强调专属性、准确度和定量限。定量测定包括含量测定、制剂的溶出度测定等，由于此类项目对准确性要求较高，故所采用的分析方法要求具有一定的专属性、准确度和线性。其他特定检测项目包括粒径分布、旋光度、分子量分布等，由于这些检测项目的要求与鉴别、杂质检查、定量测定等有所不同，对于这些项目的分析方法验证应有不同的要求。（二）分析方法本指导原则所指分析方法是为完成上述各检测项目而设定和建立的测试方法，一般包括分析方法原理、仪器及仪器参数、试剂、系统适用性试验、供试品溶液制备、对照品溶液制备、测定、计算及测试结果的报告等。测试方法可采用化学分析方法和仪器分析方法。这些方法各有特点，同一测试方法可用于不同的检测项目，但验证内容可不相同。（三）验证内容验证内容包括方法的专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性和系统适用性等。四、方法验证的具体内容（一）专属性专属性系指在其他成分（如杂质、降解物、辅料等）可能存在下，采用的分析方法能够正确鉴定、检出被分析物质的特性。通常，鉴别、杂质检查、含量测定方法中均应考察其专属性。如采用的方法不够专属，应采用多个方法予以补充。1、鉴别反应鉴别试验应确证被分析物符合其特征。专属性试验要求证明能与可能共存的物质或结构相似化合物区分，需确证含被分析物的供试品呈正反应，而不含被测成分的阴性对照呈负反应，结构相似或组分中的有关化合物也应呈负反应。2、杂质检查作为纯度检查，所采用的分析方法应确保可检出被分析物中杂质的含量，如有关物质、重金属、有机溶剂等。因此杂质检查要求分析方法有一定的专属性。在杂质可获得的情况下，可向供试品中加入一定量的杂质，证明杂质与共存物质能得到分离和检出，并具适当的准确度与精密度。在杂质或降解产物不能获得的情况下，专属性可通过与另一种已证明合理但分离或检测原理不同、或具较强分辨能力的方法进行结果比较来确定。或将供试品用强光照射，高温，高湿，酸、碱水解及氧化的方法进行破坏（制剂应考虑辅料的影响），比较破坏前后检出的杂质个数和量。必要时可采用二极管阵列检测和质谱检测，进行色谱峰纯度检查。3、含量测定含量测定目的是得到供试品中被分析物的含量或效价的准确结果。在杂质可获得的情况下，对于主成分含量测定可在供试品中加入杂质或辅料，考察测定结果是否受干扰，并与未加杂质和辅料的供试品比较测定结果。在杂质或降解产物不能获得的情况下，可采用另一个经验证了的或药典方法进行比较，比对两种方法测定的结果。也可采用破坏性试验（强光照射，高温，高湿，酸、碱水解及氧化），得到含有杂质或降解产物的试样，用两种方法进行含量测定比较测定结果。必要时进行色谱峰纯度检查，证明含量测定成分的色谱峰中不包含其他成分。（二）线性线性系指在设计的测定范围内，检测结果与供试品中被分析物的浓度（量）直接呈线性关系的程度。线性是定量测定的基础，涉及定量测定的项目，如杂质定量试验和含量测定均需要验证线性。应在设计的测定范围内测定线性关系。可用一贮备液经精密稀释，或分别精密称样，制备一系列被测物质浓度系列进行测定，至少制备5个浓度。以测得的响应信号作为被测物浓度的函数作图，观察是否呈线性，用最小二乘法进行线性回归。必要时，响应信号可经数学转换，再进行线性回归计算，并说明依据。（三）范围范围系指能够达到一定的准确度、精密度和线性，测试方法适用的试样中被分析物的高低限浓度或量的区间。范围是规定值，在试验研究开始前应确定验证的范围和试验方法。可以采用符合要求的原料药配制成不同的浓度，按照相应的测定方法进行试验。范围通常用与分析方法的测试结果相同的单位（如百分浓度）表达。涉及到定量测定的检测项目均需要对范围进行验证，如含量测定、含量均匀度、溶出度或释放度、杂质定量试验等。范围应根据剂型和（或）检测项目的要求确定。1、含量测定范围应为测试浓度的80％～100％或更宽。2、制剂含量均匀度范围应为测试浓度的70％～130％。根据剂型特点，如气雾剂、喷雾剂，必要时，范围可适当放宽。3、溶出度或释放度对于溶出度，范围应为限度的±20％；如规定限度范围，则应为下限的-20％至上限的+20％。对于释放度，如规定限度范围为，从1小时后为20％至24小时后为90％，则验证范围应为0～110％。4、杂质杂质测定时，范围应根据初步实测结果，拟订出规定限度的±20％。如果含量测定与杂质检查同时测定，用面积归一化法，则线性范围应为杂质规定限度的-20％至含量限度（或上限）的+20％。（四）准确度准确度系指用该方法测定的结果与真实值或认可的参考值之间接近的程度。有时也称真实度。一定的准确度为定量测定的必要条件，因此涉及到定量测定的检测项目均需要验证准确度，如含量测定、杂质定量试验等。准确度应在规定的范围内建立，对于制剂一般以回收率试验来进行验证。试验设计需考虑在规定范围内，制备3个不同浓度的试样，各测定3次，即测定9次，报告已知加入量的回收率（％）或测定结果平均值与真实值之差及其可信限。1、含量测定原料药可用已知纯度的对照品或符合要求的原料药进行测定，或用本法所得结果与已建立准确度的另一方法测定的结果进行比较。制剂可用含已知量被测物的各组分混合物进行测定。如不能得到制剂的全部组分，可向制剂中加入已知量的被测物进行测定，必要时，与另一个已建立准确度的方法比较结果。2、杂质定量试验杂质的定量试验可向原料药或制剂中加入已知量杂质进行测定。如果不能得到杂质，可用本法测定结果与另一成熟的方法进行比较，如药典方法或经过验证的方法。如不能测得杂质的相对响应因子，可在线测定杂质的相关数据，如采用二极管阵列检测器测定紫外光谱，当杂质的光谱与主成分的光谱相似，则可采用原料药的响应因子近似计算杂质含量（自身对照法）。并应明确单个杂质和杂质总量相当于主成分的重量比（％）或面积比（％）。（五）精密度精密度系指在规定的测试条件下，同一均质供试品，经多次取样进行一系列检测所得结果之间的接近程度（离散程度）。精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。用标准偏差或相对标准偏差表示时，取样测定次数应至少6次。精密度可以从三个层次考察：重复性、中间精密度、重现性。1、重复性重复性系指在同样的操作条件下，在较短时间间隔内，由同一分析人员测定所得结果的精密度。重复性测定可在规定范围内，至少用9次测定结果进行评价，如制备3个不同浓度的试样，各测定3次，或100％的浓度水平，用至少测定6次的结果进行评价。2、中间精密度中间精密度系指在同一实验室，由于实验室内部条件改变，如时间、分析人员、仪器设备、测定结果的精密度。验证设计方案中的变动因素一般为日期、分析人员、设备。3、重现性指不同实验室之间不同分析人员测定结果的精密度。当分析方法将被法定标准采用时，应进行重现性试验。（六）检测限检测限系指试样中的被分析物能够被检测到的最低量，但不一定要准确定量。该验证指标的意义在于考察方法是否具备灵敏的检测能力。因此对杂质限度试验，需证明方法具有足够低的检测限，以保证检出需控制的杂质。1、直观法直观评价可以用于非仪器分析方法，也可用于仪器分析方法。检测限的测定是通过对一系列已知浓度被测物的试样进行分析，并以能准确、可靠检测被测物的最小量或最低浓度来建立。2、信噪比法用于能显示基线噪音的分析方法，即把已知低浓度试样测出的信号与噪声信号进行比较，计算可检出的最低浓度或量。一般以信噪比为3：1时相应的浓度或注入仪器的量确定检测限。其他方法有基于工作曲线的斜率和响应的标准偏差进行计算的方法等。无论用何种方法，均应用一定数量的试样，其浓度为近于或等于检测限，进行分析，以可靠地测定检测限。（七）定量限定量限系指试样中的被分析物能够被定量测定的最低量，其测定结果应具有一定的准确度和精密度。定量限体现了分析方法是否具备灵敏的定量检测能力。杂质定量试验，需考察方法的定量限，以保证含量很少的杂质能够被准确测出。常用信噪比法确定定量限。一般以信噪比为10：1时相应的浓度或注入仪器的量进行确定。1、直观法直观评价可以用于非仪器分析方法，也可用于仪器分析方法。定量限一般通过对一系列含有已知浓度被测物的试样进行分析，在准确度和精密度都符合要求的情况下，来确定被测物能被定量的最小量。2、信噪比法用于能显示基线噪音的分析方法，即把已知低浓度试样测出的信号与噪声信号进行比较，计算出可检出的最低浓度或量。一般可信噪比为10：1。其他方法有基于工作曲线的斜率和响应的标准偏差进行计算的方法等。无论用何种方法，均应用一定数量的试样，其浓度为近于或等于定量限，进行分析，以可靠地测定定量限。（八）耐用性耐用性系指测定条件发生小的变动时，测定结果不受影响的承受程度。耐用性主要考察方法本身对于可变试验因素的抗干扰能力。开始研究分析方法时，就应考虑其耐用性。如果测试条件要求苛刻，则建议在方法中予以写明。典型的变动因素包括：液相色谱法中流动相的组成、流速和pH值、不同厂牌或不同批号的同类型色谱柱、柱温等。气相色谱法中载气及流速、不同厂牌或批号的色谱柱、固定相、担体、柱温、进样口和检测器温度等。经试验，应说明小的变动能否符合系统适用性试验要求，以确保方法有效。（九）系统适用性试验对一些仪器分析方法，在进行方法验证时，有必要将分析设备、电子仪器与实验操作、测试样品等一起当作完整的系统进行评估。系统适用性便是对整个系统进行评估的指标。系统适用性试验参数的设置需根据被验证方法类型而定。色谱方法对分析设备、电子仪器的依赖程度较高，因此所有色谱方法均应进行该指标验证，并将系统适用性作为分析方法的组成部分。具体验证参数和方法参考中国药典有关规定。五、方法再验证在某些情况下，如原料药合成工艺改变、制剂处方改变、分析方法发生部分改变等，均有必要对分析方法再次进行全面或部分验证，以保证分析方法可靠，这一过程称为方法再验证。再验证原则：根据改变的程度进行相应的再验证。当原料药合成工艺发生改变时，可能引入新的杂质，杂质检查方法和含量测定方法的专属性就需要再进行验证，以证明有关物质检查方法能够检测新引入的杂质，且新引入的杂质对主成份的含量测定应无干扰。当制剂的处方组成改变、辅料变更时，可能会影响鉴别的专属性、溶出度和含量测定的准确度，因此需要对鉴别、含量测定方法再验证。当原料药产地来源发生变更时，可能会影响杂质检查和含量测定的专属性和准确度，因此需要对杂质检查方法和含量测定方法进行再验证。当质量标准中某一项目分析方法发生部分改变时，如采用高效液相色谱法测定含量时，检测波长发生改变，则需要重新进行检测限、专属性、准确度、精密度、线性等内容的验证，证明修订后分析方法的合理性、可行性。同样，已有国家标准的药品质量研究中，基于申报的原料药合成工艺、制剂处方中的辅料等一般无法保证与已上市药品的一致性，需对质量标准中部分项目进行方法的再验证。方法再验证是对分析方法的完善过程，应根据实际改变情况进行再验证，从而保证所采用的分析方法能够控制药品的内在质量。六、对方法验证的评价对于方法验证，有以下几个方面值得关注。（一）有关方法验证评价的一般考虑总体上，方法验证应围绕验证目的和一般原则来进行，方法验证内容的选择和试验设计方案应系统、合理，验证过程应规范严谨。并非每个检测项目的分析方法都需进行所有内容的验证，但同时也要注意验证内容应充分，足以证明采用的分析方法的合理性。如杂质限度试验一般需要验证专属性和检测限，而对于精密度、线性、定量限等涉及定量测定的项目，则一般不需要进行验证。（二）方法验证的整体性和系统性方法验证内容之间相互关联，是一个整体。因此不论从研发角度还是评价角度，方法验证均注重整体性和系统性。例如，对于鉴别项目所需要的专属性，一般一种分析方法不太可能完全鉴别被分析物，此时采用两种或两种以上分析方法可加强鉴别项目的整体专属性。在方法验证内容之间也存在较多的关联性，可以相互补充。如原料药含量测定采用容量分析法时，由于方法本身原因，专属性略差，但假如在杂质检测时采用了专属性较强的色谱法，则一般认为整个检测方法也具有较强的专属性。总之，由于实际情况较复杂，在方法验证过程中，不提倡教条地去进行方法验证。此外，越来越多的新方法不断被用于质量控制中，对于这些方法如何进行验证需要具体情况具体分析，而不能照搬本指导原则。七、参考文献1.?FDA.Guidance for Industry:analytical procedures and methods validation,chemistry,manufacturing,and controls documentation(Draft), 2000.8。2.?ICH Q2A.Test on Validation of Analytical Procedures3.?ICH Q2B.Validation of Analytical Procedures:Methodology4.中国药典2000年版二部附录.药品质量标准分析方法验证八、著者化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则课题研究组化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则起草说明

一、背景资料关于方法验证，美国、欧盟等药政管理当局出台了相关指导性文件，对方法验证的具体内容进行了阐述和规定[1-3]，中国药典2000年版二部附录亦收载了药品质量标准分析方法验证内容[4]。为药品研发和注册申请提供技术指导。但目前我国药物研究中，在质量研究部分，方法学验证方面还存在较多的问题，主要表现在：方法验证设计不科学、验证不充分、试验过程不规范、验证数据不合理、忽视方法再验证等。产生上述问题的原因之一是，已有的国内外指导原则主要告知研发者如何做，却较少阐述深层次的原因，研发者在药物研究时往往不知技术要求背后深层次的原因。针对这种情况，本指导原则重点探讨方法验证的本质，将分析方法验证的要求与所要达到的目的结合起来进行系统和规律性的阐述，重点阐述如何科学合理地进行论证方案的设计，希望能对研发提供技术参考。二、本指导原则内容设置的考虑本指导原则包括方法验证的一般原则、方法验证涉及的三个主要方面、方法验证的具体内容、对方法验证的评价等内容。内容编排上，先阐述方法验证的一般规律和基本要素，然后对方法验证的具体内容进行阐述，以对一般规律有更深刻的理解。对方法验证的评价体现了药物研究的整体性和系统性，符合药物研究规律，希望从评价角度给研发者以有益的启示。三、方法验证的一般原则该部分内容重点阐述对方法验证的一般认识和原则要求。强调验证内容应根据检测项目的要求，同时考虑所采用分析方法的特点来进行。根据验证内容的不同要求，本文将检测项目分成鉴别、杂质检查、定量测定、其他特定检测项目等四类，简要叙述了各自特点及对方法验证的要求。本文所采取的分类方式是参考了FDA有关指导原则[1]的分类，经重庆会议讨论后确定。四、方法验证的具体内容此部分内容以验证内容为主线，明确各验证内容的含义，根据检测项目的不同类型和要求，具体阐述方法验证的试验设计思路。此部分主要内容参考了国内外有关文献[1-4]，并结合了实际情况加以制订。五、关于方法再验证在实际审评工作中，该方面遇到了较多的问题，因此单列一节，希望引起研发企业的重视。原料药的合成路线改变、制剂处方改变；已有国家标准药品如何进行方法验证的问题；检测方法发生部分改变时；本节以上述情况举例说明如何进行方法再验证六、对方法验证的评价此部分内容主要阐述了评价方法验证的基本观点，注重方法验证的整体性和综合性。也希望通过该部分撰写启发研发企业系统地进行方法验证。七、与其他指导原则的关联性问题本指导原则与质量标准建立、有机溶剂研究、杂质研究等相关指导原则具有相关性，不应孤立地看待本指导原则。