盐酸伊立替康是不是化疗药-盐酸伊立替康可以治疗哪种癌细胞吗
1、内镜不能进镜的话,那么也无法下食管支架,可以联系普外科做胃造瘘术解决最紧要的进食问题。
2、放化疗均做过,目前不考虑再次放疗,可以在身体条件允许的情况下尝试二线化疗诸如多西他赛、伊立替康。
3、文献报道EGFR基因靶向药物不仅可针对非小细胞肺癌,食管癌也有一定几率有效。此外分子靶向药物西妥昔单抗、曲妥珠单抗等药物或可有一定疗效。
4、3中所列举药物尚在学界讨论,尚需要大量研究数据证实。
二线化疗的进展
鼻咽癌是一种起源于鼻咽部的上皮性肿瘤,位于鼻腔后端狭窄的管状通道(鼻咽腔顶部和侧壁)。原发肿瘤可能表现为光滑的黏膜隆起、散在结节伴或不伴表面溃疡,或者侵袭性的菜花样肿块。常见病变侵蚀入颅底,伴或不伴颅神经受累。由于海绵窦旁肿瘤侵犯,第Ⅲ、Ⅴ、Ⅵ和Ⅶ对颅神经最常受累。鼻咽癌常起源于咽隐窝,即Rosenmuller窝。由于该部位在临床上比较隐蔽,患者可能长期无症状。由于这一较长的无症状期,或者在部分患者中由于误诊,大多数患者在就诊时已是局部和/或区域性晚期疾病。男性鼻咽癌的发病率是女性的2-3倍。对于高风险人群,发病高峰在50-59岁,此后发病减少。对于大多数低风险人群,鼻咽癌的发病率随着年龄增长而增加。中国的广东、广西、福建、湖南等地为多发区。鼻咽癌恶性程度较高,早期即可出现颈部淋巴结转移。不少患者一旦出现明显症状都是晚期了,所以早期发觉异常非常重要。
世界卫生组织(World Health Organization, WHO)将鼻咽癌分为3种组织病理类型:
●角化性鳞状细胞癌:散发性鼻咽癌最常为这一亚型(WHOⅠ型);
●非角化性癌:这一亚型又被细分为分化型(WHOⅡ型)和未分化型(WHOⅢ型)。地方流行性鼻咽癌常为未分化型非角化性亚型(WHOⅢ型);这一亚型与EBV密切相关,并且具有比其他类型更好的预后;
●基底样鳞状细胞癌:2005年,头颈肿瘤WHO分类中加入了基底样鳞状细胞癌。报道的此类病例很少,但此类病例因侵袭性临床病程和较差的生存率而令人关注。
鼻咽癌的发生原因
鼻咽癌的发生原因还不明确。可能与下列因素有关:
①EB病毒感染 :研究表明,EBV 感染与鼻咽癌的发生密切相关,在大部分角化鳞状细胞癌和几乎所有未分化的鳞状细胞癌都有EBV
的存在。全世界大部分人在儿童时期均感染过EBV,但只有少部分人成年后有鼻咽癌的发生。EBV致病机理尚不完全清楚。机体免疫系统对EBV感染的控制作用及EBV逃避机体免疫应答的机制,是研究的重点。机体免疫系统对EBV
感染的控制作用主要通过细胞免疫来实现,近几年研究表明,EBV不仅能感染B淋巴细胞,还能感染T和/或NK细胞,并产生大量的细胞因子I 。
②化学因素
:环境因素也是诱发鼻咽癌的一种原因,在广东调查发现,鼻咽癌高发区的大米和水中的微量元素镍的含量较低发区高,在鼻咽癌患者的头发中镍的含量亦较低发区高。动物实验表明:镍能1促进亚硝胺诱发鼻咽癌。生活中易接触甲醛的人群也容易患鼻咽癌。也有报道说,食用咸鱼及腌制食物是中国南方鼻咽癌高危因素,且与食咸鱼的年龄、食用的期限额度及烹调方法也有关。很多致癌化学物质如亚硝酸胺类、多环芳烃类及微量元素镍等与该病的发病均有一定关系。
③遗传因素 :鼻咽癌病人有种族及家族聚集现象,如居住在其他国家的中国南方人后代仍保持着较高的鼻咽癌发病率,这提示鼻咽癌可能是遗传性疾病。
鼻咽癌的治疗方案
同步放化疗是目前鼻咽癌的标准治疗方案。但局部晚期以及复发或转移性鼻咽癌患者,单纯放化疗的临床疗效不理想。基于此,分子靶向治疗和免疫治疗可作为现有治疗手段的补充。
●放疗(放射治疗):是早期鼻咽癌的主要一线局部治疗方法。选择对周围正常组织受损小,疗效较佳的放射线。对早期(Ⅰ期)患者,推荐单纯放疗,而非联合治疗。对于更晚期的肿瘤患者,与单纯放疗相比,同步放化疗可降低远处转移率,并改善局部控制和总体生存率。
●手术治疗主要适用于:
1.分化较高的鼻咽癌如腺癌鳞癌I、Ⅱ级,恶性混合瘤的早期病例;
2.放射治疗后鼻咽局部复发病灶局限于顶后壁或顶前壁或仅累及咽隐窝边缘而无其他部位浸润、无张口困难体质尚好者;
3.放疗已给予根治剂量,鼻咽原发灶尚未消失或出现抗放射现象者,休息一个月后可行手术切除。
4.颈部转移性淋巴结,放疗后不消退,呈活动的孤立性包快,鼻咽部原发灶已控制者,可行颈淋巴结清扫术。
●化疗(化学治疗):利用抗癌药物杀癌细胞,发挥其作用的方法,是扰乱癌细胞的繁殖。主要用于中、晚期病例。放疗后未能控制及复发者,所以是一种辅助性或姑息性的治疗。常用的给药方式有三种:全身化疗、半身化疗、动脉插管化疗。常有药物有铂类(顺铂、卡铂)、环磷酰胺、氟尿嘧啶类、噻替哌、伊立替康、长春碱类、紫衫醇类、依托泊苷等。
●分子靶向治疗:现目前主要有EGFR单克隆抗体(西妥昔单抗、尼妥珠单抗、帕尼单抗等)、EGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI:吉非替尼、厄洛替尼等)及血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂(帕唑帕尼、舒尼替尼、索拉菲尼等),研究数据表明靶向治疗临床疗效并不理想,在转移或复发鼻咽癌的治疗方案中,不作为首选推荐。
●中药治疗:一般来说疗效较差,通常作为对症支持治疗,调理身体,提高免疫力
●免疫治疗:鼻咽癌免疫治疗主要包括:过继免疫细胞治疗、EBV相关疫苗和提升宿主自身抗肿瘤免疫能力。
1.过继免疫细胞治疗采用的方法是将浸润到肿瘤组织内的淋巴细胞在体外培养,扩增肿瘤特异性淋巴细胞到一定数量后回输到患者体内,达到杀灭肿瘤细胞的目的。科莫利(Comoli)等的临床研究结果显示在难治性,复发性EBV阳性鼻咽癌患者身上取得初步的疗效,且毒副反应较低。
2.利用疫苗对感染EBV的潜在鼻咽癌患者进行预防与治疗,目前处于实验室阶段,主要包括预防性疫苗与治疗性疫苗。贾(Chia)等利用修饰过的病毒或自体树突细胞携带EBV肿瘤抗原作为疫苗治疗鼻咽癌,临床试验没有观察到严重的不良反应,并得到了令人鼓舞的结果。
3.使用程序性亡受体-1(PD-1)抗体、程序性亡受体配体-1(PD-L1)抗体、细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4)抗体、LAG3等抗体,用来解除肿瘤导致的免疫抑制。有研究显示鼻咽癌PD-L1阳性率高达95%以上,并且癌巢周围有大量的浸润性T淋巴细胞,提示PD-L1抑制剂在鼻咽癌中具有很大的治疗潜力。
近年来,国产的免疫检查点抑制剂也发展迅猛。国内的鼻咽癌免疫治疗临床试验也相继开展,为鼻咽癌患者提供了一个有效的治疗方案。临床试验都是获得国家食品药品监督管理总局和相关医院伦理委员会的批准,在全国各地的三甲医院开展,由当地的权威医生诊治和经验丰富的医护人员进行定期观察和随访指导,并且所有试验相关的检测和试验用药费用均免费。
以下是研究的主要入选及排除标准,供您参考
项目一:AK105在二线及以上化疗失败的转移性鼻咽癌患者中开展的单臂、开放、多中心II期临床研究
主要入排标准:
1.18-70岁,ECOG 0-1;
2.组织病理学确诊的非角化性分化型或未分化型鼻咽癌性 (IVb
期),不适合接受根治性的局部治疗或治疗失败的转移性鼻咽癌(经一线、二线治疗失败的均可),但所有因药物不耐受而改变治疗方案的不算做治疗失败 ;
3.有可测量病灶(病灶>1cm或淋巴结短径>1.5cm);
4.没有脑转移。
需提供资料:病理检查报告,CT报告单,出院记录,查血单子等
注:以上为主要标准,最终入组标准由研究医生掌握。
如果您有意愿了解该研究更详细的情况,请点击链接: 项目二:评价KL-A167注射液在复发或难治性鼻咽癌患者中的有效性、安全性Ⅱ期临床研究
主要入排标准:
1.年龄≥18岁,ECOG 0-1;
2.组织病理学确诊为中分化或者未分化的局部复发/转移的鼻咽癌患者;
3.既往接受过一线含铂化疗(单药或者联合)和二线接受过单药或者联合化疗失败的临床Ⅳb期患者;
4.可测量病灶(病灶>1cm或淋巴结短径>1.5cm);
5.没有中枢神经系统转移,不要甲亢患者。
需提供资料:病理检查报告,CT报告单,出院记录,查血单子,甲状腺功能检查报告等
注:以上为主要标准,最终入组标准由研究医生掌握。
如果您有意愿了解该研究更详细的情况,请点击链接: 项目三:卡瑞利珠单抗联合化疗治疗局部晚期复发或转移鼻咽癌的随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期临床研究
主要入排标准:
1.75岁≥年龄≥18岁;ECOG评分0~1;
2.初诊的晚期鼻咽癌(IVb期)患者,或不适合局部治疗或根治性治疗的复发鼻咽癌;
3.有一个可测量病灶(病灶>1cm或淋巴结短径>1.5cm)。
需提供资料:病理检查报告,CT报告单,门诊记录,查血单子等
注:以上为主要标准,最终入组标准由研究医生掌握。
治疗乳腺癌的药有哪几种
复发或转移性结直肠癌的姑息化疗
1、单药化疗
近年来,对于复发或转移性结直肠癌的化疗药物除了前面谈到的5-Fu、LV、奥沙利铂(L-OHP)、卡培他滨(Xeloda)等。临床上研究较多的、其他较新的治疗晚期结直肠癌的细胞毒药物还有开普拓(CPT-11)、西妥昔单抗、贝伐单抗、雷替曲塞、培美曲塞、埃坡霉素等。卡培他滨是5-Fu的前药,口服后经肠粘膜迅速吸收,在肝脏被羧基酯酶转化为无活性的中间体5-DFCR,以后经肝脏和肿瘤组织的胞苷脱氨酶的作用转化为5-DFUR,最后在肿瘤组织内经胸苷磷酸化酶催化为5-Fu而发挥其作用。比较应用卡培他滨或Mayo方案治疗1207例晚期大肠癌,有效率(RR)为18.9%~24.8%:15%~15.5%,经统计学处理有显著差异。
1.1喜树碱类抗癌药
依利替康(CPT-11)系喜树碱半合成衍生物,为细胞周期特异物,主要作用于细胞周期的S期,在肝脏代谢成活性型SN-38,可选择性抑制拓朴异构酶I(Topo-I),使Topo-I失活,致DNA不可逆单链断裂,无法复制,使肿瘤细胞亡。因其独特的作用点,与常用的抗肿瘤药物无交叉耐药性,及对胃肠道腺癌显示较高疗效而备受重视。CPT-11抗癌效果与肿瘤组织中拓朴异构酶I含量呈正相关。结直肠癌细胞含有拓朴异构酶I的水平为临近正常粘膜的5倍,对拓朴异构酶I的抑制有选择性。因此,CPT-11组成的联合化疗方案对于某些其他化疗药物耐药的肿瘤细胞也有一定的疗效。Cunningham等报告抗5-Fu晚期结直肠癌临床III期随机研究,治疗组189例CPT-11 350 mg/m2 (≥70岁者300mg)ivgtt,q3w;单纯支持组90例。中位生存期分别为9.2个月、6.5个月(P<0.0001)。III~IV度毒副反应有:WBC减少16.1%、PLT减少4.8%、腹泻、呕吐、贫血、脱发等。Rougier等报告133例CPT-11 350mg/m2ivgtt,q3w重复;与5-Fu+Lvl29例对照,中位生存率分别为10.8个月、8.5个月(P<0.05);以CPT-11组为优。毒副反应:WHO IV度腹泻,粒细胞减少不严重。从以上报道可以看出CPT-11与5-Fu、顺铂等无交叉耐药性。另有报道 CPT-11联合方案对晚期结直肠癌的疗效。CPT-11+小剂量Lv+5-Fu组231例:CPT-l1 125 mg/m2,iv, Lv20 mg/m2,iv,5-Fu 500 mg/m2 iv, qwx4,休息2周重复;有效率39%(CR10例),中位生存率14.8个月。优于小剂量LV+5-Fu组(226例有效率21%,CR4例,中位生存期12.6个月,P<0.05)和CPT-11单药组(226例有效率18%,中位生存期12个月)。毒副反应:WHO IV度腹泻,粒细胞减少等。2000年3月美国FDA确认CPT-11+LV+5-Fu为进展期结直肠癌的一线化疗方案。
1.2单克隆抗体(单抗)
单抗分免疫结合型与非结合型,肿瘤细胞和肿瘤基质细胞表面相对特异表达的分子均有可能作为治疗的靶点。单抗可利用自身的特异性干扰肿瘤细胞的生长,如诱导抗体依赖型细胞毒性(ADCC)及补体依赖型细胞毒性(CDC)反应,干扰细胞内信号通路,诱导肿瘤细胞凋亡和激活免疫系统。尽管单独应用单抗作用有限,但研究表明化疗与单抗联合后存在协同作用,因而己成为目前肿瘤治疗及研究的热点。主要代表药物如:西妥昔单抗(cetuximab),贝伐单抗(bevacizumab)。
西妥昔单抗 (Cetuximab),商品名称艾比特思(Erbitux),是重组人鼠嵌合的IgG1单克隆抗体。于2004年2月12日获得美国食品和药品管理局(FDA)的批准联合CPT-11作为晚期结直肠癌治疗的二线方案。西妥昔单抗是目前研究最多的一个治疗结直肠癌靶向表皮生长因子受体(EGFR)的药物。实验表明晚期结直肠癌患者EGFR表达占60%~75%,且与不良预后有关。因此,EGFR代表一种抗肿瘤治疗理想的靶点。西妥昔单抗作用于表皮生长因子受体胞外区,与癌细胞表面的EGFR特异性结合,并竞争性阻断EGFR和其他配体。两者特异性结合后,通过对与EGFR结合的酪氨酸激酶(TK)的抑制作用,阻断细胞内信号转导途径,从而抑制癌细胞的增殖,诱导癌细胞的凋亡,减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生,降低浸润和转移扩散。实验表明有文献报道,该药可以抑制表达EGFR肿瘤细胞,联合化疗时可增强化疗疗效,并可逆转肿瘤细胞耐药,对治疗晚期结直肠癌更有优势。贝伐单抗 (Bevacizumab),商品名Avastin,是一种重组人源化、人鼠嵌合抗血管内皮生长因子(VEGF)的单克隆抗体。通过阻断VEGF的生物效应,抑制肿瘤血管新生,而达到延缓肿瘤生长和转移的目的。有研究证明贝伐单抗与化疗联合,可明显增加化疗疗效,延长无进展生存及总生存,不良反应可耐受。于2004年2月26日获得美国食品和药品管理局(FDA)的批准上市,用于一线治疗晚期结直肠癌,这是世界上首个批准上市的血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂。
作为生物治疗,尽管西妥昔单抗和贝伐单抗晚期结直肠癌步入了一个新的治疗世纪,单用或与细胞毒药物联合具有广阔前景,但仍有许多亟待解决的问题,例如那些晚期结直肠癌患者更适宜接受西妥昔单抗和贝伐单抗治疗,最佳药物剂量,最佳联合方案,能否多靶点联合治疗等均需进一步研究。
1.3其他药物
雷替曲塞 (Raltitrexed),又名拓优得(Tomudex)。为新一代水溶性胸苷酸合成酶抑制剂,可通过细胞膜外还原型叶酸盐载体系统被摄入细胞内,迅速代谢为多谷氨酸类化合物抑制胸苷酸酶的活性,并能在细胞内长时间发挥作用。对结肠/直肠癌细胞系的抑制作用强于氟尿嘧啶。
培美曲塞(pemetrexed)为一种多靶点的抗叶酸代谢物,能够抑制核苷酸合成过程中包括二氢叶酸还原酶和胸苷酸合成酶在内的多种酶,报告有三项II期临床试验在转移性结直肠癌患者中进行,500mg/m2单药一线治疗的有效率17%,TTP为3.3个月,而在包括一线和二线治疗的试验中,600 mg/m2的单药有效率为15%,中位 TTP4.4个月,总生存期16.2个月;另有一项研究联合奥沙利铂和培美曲塞一线治疗得到的有效率仅23%,远低于FOLFOX/FOLFIRI,但是以上3项试验进行时未同时予以叶酸和维生素Bl2的补充,导致III~IV度中性粒细胞减少发生率较高,而在胸膜间皮瘤的研究中显示维生素的补充和预后良好具有明确的联系,因此在结直肠癌的治疗中培美曲塞的作用仍有待于进一步进行临床试验验证。
埃坡霉素(epothilone)为一种新型的微管稳定药物,和传统的紫杉类药物机制不同。在转移性结直肠癌中进行研究的埃坡霉素类药物包括埃坡霉素B和其类似物ixabepilone,埃坡霉素B在作为二线或三线治疗的研究中,采用两种不同的剂量水平只得到2%和7%的有效率,而ixabepilone在IFL耐药的患者中几无有效的患者,但是疾病稳定率为56%,中位TTP为11周。因此鉴于此类药物在转移性结直肠癌患者中微弱的活性,应当对其继续进行相关研究。
2、联合化疗
多年来复发或转移性结直肠癌的治疗一直停留在5-Fu加生化调节剂的模式上。二十世纪九十年代以后,出现了新的无交叉耐药的药物,疗效才得以进一步提高。这其中最重要的新的化疗药物包括伊立替康和奥沙利铂,使治疗晚期结直肠癌明确有效的药物增加到了3个。在治疗方法,则突破了唯一的5-Fu生物调节剂的组合,进入联合化疗新阶段,有效率显著提高,生存得到改善。
2.1奥沙利铂或伊立替康联合5-Fu/LV的疗效比较
1998年,美国FDA批准了伊立替康作为治疗晚期结直肠癌的药物,随后的二项关键研究确定了伊立替康联合氟尿嘧啶/醛氢叶酸(leucovorin,LV)作为转移性结直肠癌的一线治疗的标准地位,Saltz2000年首次报道了伊立替康联合5-Fu/Lv一线治疗转移性结直肠癌患者的结果,采用IFL方案的有效率为39%,而5-Fu/LV方案只有21%,中位生存期分别为:14.8个月和12.4个月(P<0.05)。同期由Douillard报道的研究结果显示,在伊立替康联合5-Fu/ LV的FOLFIRI治疗组,有效率为49%,而5-Fu/LV组只有31%,同样在生存期上的差异也具有统计学上的显著意义(l7.4与14.1个月,P=0.031),采用FOLFIRI方案获得最长的生存期来自于 EORTC40986研究报告的生存时间,为20.1个月。de Gramont报道了5-Fu/Lv基础上加用奥沙利铂的研究结果,此方案即为我们熟知的FOLFOX4方案。在此研究中,相比相对于5-Fu/LV,FOLFOX4组有更高的有效率、更长的无疾病进展时间,但是在总生存期的差距上无统计学意义。因此奥沙利铂联合5Fu/LV在当时并没有作为美国FDA首选推荐的一线治疗方案。这种局面直到2004年报道的组间研究N9741而得到改变,在此项临床研究中共比较了FOLFOX4、IFL和IROX三种不同的方案一线治疗转移性结直肠癌的治疗效果。相对于IFL方案,FOLFOX4治疗组的患者具有更长的至疾病进展时间 (timetodiseasepro,ression,TTP)、更长的总生存期(overallsurvival,OS)以及更佳的有效率(responserate,RR),分别为:8.7个月和6.9个月(P=0.01)、19.5个月和15个月(P=0.0001)以及45%和31%(P=0.002),而IROX方案治疗组患者处于中间状态。虽然试验结果认为奥沙利铂联合滴注5-Fu/LV方案可作为晚期结直肠癌的标准治疗方案,但是N9741实验的设计倍受争议,其实验结果的可靠性也受到质疑。这主要是因为采用了疗效较高的静脉持续滴注5-Fu的方法,而对照的IFL方案中却采用了疗效较差的静脉推注5-Fu的方法,使两组间出现了不均衡性。此外,由于在最初FDA并没有批准奥沙利铂进入市场,因此在接受FOLFOX治疗的患者中,60%的患者后来接受了伊立替康的治疗,而在IFL组中只有24%的患者后来接受了奥沙利铂的治疗,这也加大了两组间的不均衡性。但在此研究中,FOLFOX4方案显示出良好的有效性而毒性较其余两种方案轻且易于管理,因此美因FDA仍批准 FOLFOX方案作为治疗转移性结直肠癌的一线治疗方案并且作为首选的治疗方案。
既然在5-Fu/LV的基础上加用伊立替康或奥沙利铂皆可作为一线标准的治疗方案,但是应用何种联合化疗方案在先是否将对治疗的有效性和毒性会产生明显的影响呢?来自于欧洲的GERCOR研究对此问题作出了回答,220位初治的转移性结直肠癌患者分别被分配到FOLFIRI治疗组(109例)和FOLROX6治疗组(111例)。在每一试验组别,如果患者在接受治疗过程中进展,则交换到相反的组别,即FOIFIRI进展后接受FOLFOX6治疗,反之亦然。结果显示,无论以何种方案作为一线治疗的方案,最后的生存期无明显差异,FOLFIRI组21.5个月,而FOLFOX6组20.6个月,一线治疗的有效率分别为:FOLFIRI组56%,而FOLFOX6组为54%,惟一有差距的是在二线方案的有效率方面,FOLFOX作为二线方案有效率15%,而FOLFIRI作为二线方案时仅为4%,但是差异无统计学意义;在药物毒性方面,则显示出不同之处,先用FOLFOX6组III~IV度黏膜炎、恶心/呕吐和II度脱发较多见,而在先用FOLFOX6组III~IV度中性粒细胞减少和感觉神经异常多见。因此试验的结论认为,无论采用哪一种为先的顺序,最后总生存期是相似的,虽然毒性不同,但都是可以接受的。在具体的临床实践中,以上两种化疗药物联合方案的用药顺序并无定论。初始治疗的选择取决于特定病人的具体情况。考虑到可能的神经毒性反应,对于己患有基础神经病变的病人,应选择以伊立替康为主的联合方案。而对于有基础肠道功能障碍的病人,特别是术后肠功能紊乱的病人,则应以奥沙利铂为主的联合方案更为安全。GERCOR研究给出的另外一个启示是,使用过3种有效药物(5-Fu、伊立替康和奥沙利铂)的患者能够获得更长的生存期,能够达到20个月以上。因此是否在治疗过程中接受了3种药物的患者能够获得更长的生存受益呢?一项研究对7个大的三期临床试验进行了加权分析,发现总生存期和在疾病过程中接受3种药物的患者比例呈明显的正相关性,即在研究过程中,接受3种药物治疗的患者比例越高,那么其总生存时间越长。
奥沙利铂和伊立替康在晚期结直肠癌的作用己经基本肯定。De Gramont、Giachetta、Grothey等的研究均已证实,奥沙利铂或伊立替康联合5-Fu/LV方案与5-Fu/Lv的疗效相比较,能够增加有效率,延长患者的无病生存期,提高PFS,改善生活质量。但是,几项研究均显示,在改善病人的总生存率上无显著性差异。
2006年ASCO会议报告了N9741研究的新结果。在该研究中,研究者研究探讨奥沙利铂或伊立替康联合5-Fu/LV以及奥沙利铂和伊立替康联合治疗晚期结直肠癌的疗效。分3种方案进行,即IFL方案(伊立替康+5-Fu/LV)、FOLF0X4方案(奥沙利铂+5-Fu/Lv)和IROX方案(伊立替康+奥沙利铂)。结果显示:FOLFOX组患者的肿瘤进展时间为8.7个月、缓解率为45%,中位生存时间为19.5个月,优于IROX组(分别为6.5个月、35%和 17.4个月)。德国学者又比较了IROX方案(奥沙利铂+伊立替康)和FOLFIRI方案(5-FU/LV+伊立替康)一线治疗转移性结直肠癌的临床效果。结果显示,两组的缓解率、PFS、病情稳定率、OS、亡率及毒性反应等方面无显著差异。目前的几项临床研究显示:IROX方案或者再与5-FU/LV联合的效果均未超过FOLFIRI和FOLFOX方案,在个别报告中,毒性反应增加。
2.2卡培他滨联合方案
在晚期结直肠癌治疗的联合方案中,卡培他滨是否可以取代5-FU/LV一直是这几年的研究重点。在2005年ASCO大会上 Arkenau报告了III期研究比较奥沙利铂联合5-FU/LV的FOLFOX方案和奥沙利铂联合卡培他滨的CAPOX方案一线治疗转移性结直肠癌的研究结果两组毒性相似,但CAPOX组手足综合征发生率比较高。从疗效上来说FOLFOX组的有效率比CAPOX组高2个百分点(49%:47%),而中位PFS和中位OS在联合5-Fu/Lv组均比联合卡培他滨多1个月(分别为8:7和172:163)。西班牙TTD组也报道了采用同样的方案来比较联合5-FU/LV或联合卡培他滨的差异:一线治疗晚期或转移性结直肠癌,III期研究的初步结果该研究计划入组了348例患者,随机进入奥沙利铂联合5-FU持续静脉滴注组(L-OHP85mg/m2,2h,q2w;加每周5- Fu2250 mg/m2civ48h)或Capeox组(卡培他滨1000 mg/m2x2,d1~d15,L-OHP130 mg/m2,2h,d1,q3w)。中期分析可评价疗效两组分别为98例和97例患者,奥沙利铂联合5-Fu的RR分别为53.6%,而联合卡培他滨只有46.9%。本组实验亦表明:奥沙利铂联合5-Fu与联合卡培他滨治疗晚期大肠癌疗效相似,两组毒副作用均较轻,以后组方案毒副反应较小。且口服卡培他滨简单方便,相对安全并且无需滴注泵,可以在临床上广泛应用。
3、靶向药物联合化疗
在转移性结直肠癌的一线治疗中,靶向治疗药物的发展越来越引起人们的重视,抗-VEGF单抗-贝伐单抗己被证明在一线治疗中与化疗联合能够带来实质性生存受益。一项在初治的转移性结直肠癌患者中进行的III期试验,考察了在IFL方案基础上加用贝伐单抗的疗效和安全性。该研究共纳入813例晚期结直肠癌病人,随机分配进入二个治疗组,分别为:IFL+安慰剂(411l例)和IFL+贝伐单抗(402例);试验组有效率为44.8%,对照组为34.8%,疾病无进展生存分别为:10.6个月和6.2个月,生存期为:20.3个月和15.6个月,贝伐单抗的应用使得总生存期延长了4.7个月,无进展生存增加了4.4个月,值得注意的是,各项差距都具有明显的统计学意义。这项研究的意义在于首次阐明了在传统细胞毒物治疗的基础上,加用分子靶向药物可以延长病人的生存时间,说明了针对血管生成治疗可使晚期结直肠癌病人从中获得生存受益,因此根据此关键性试验的结果,FDA批准贝伐单抗联合IFL作为转移性结直肠癌的一线治疗。Femando等进行的另一项研究则旨在评价贝伐单抗联合奥沙利铂以及卡培他滨一线治疗的作用,这项II期临床研究的初步结果表明贝伐单抗与奥沙利铂及卡培他滨联合治疗的有效率为57%,位TTP为11.9个月,毒性以手足综合征的发生较为明显,并导致卡培他滨减量应用,从TTP来看,贝伐单抗联合奥沙利铂及卡培他滨治疗似较以前的报道有所延长,但是因为研究的患者数量还较少,须等到最终结果证实。
EGFR是靶向药物的重要靶点之一。西妥昔单抗即是一种针对EGFR胞外配体结合域的人源化嵌合型单抗,目前的研究尚未最终肯定西妥昔单抗联合伊立替康或奥沙利铂在晚期结直肠癌一线治疗中的地位,但是几项研究已经显示出良好的治疗疗效以及耐受性,两项关键性研究对西妥昔单抗联合伊立替康和奥沙利铂分别进行了考察。一项研究对西妥昔单抗联合伊立替康及5-Fu/LV的三种用法进行了研究,周方案的5-FU/LV/伊立替康联合西妥昔单抗、FOLFIRI及IFL联合西妥昔单抗,在周方案中,RR达到了67%,而FOLFIR和IFL方案分别为:43%和48%,疾病控制率都在88%以上。在西妥昔单抗联合奥沙利铂的研究中,FOLFOX4联合西妥昔单抗有效率达到了惊人的81%。这两项研究最常见的III~IV度不良反应为白细胞下降、腹泻、呕吐、乏力等,但是易于控制,这些结果显示了西妥昔单抗联合化疗在一线治疗中良好的治疗效果以及耐受性,后续的研究正在确定西妥昔单抗联合伊立替康还是奥沙利铂能够真正带来生存期的延长,获得最佳疗效。
4、淋巴靶向化疗
淋巴靶向化疗是利用淋巴系统能吞噬大分子物质和微粒的特性,将它们作为载体与化疗药物共价结合、物理包裹或吸附,共同构成淋巴靶向给药系统,进入人体后经淋巴途径吸收,有效杀伤淋巴系统肿瘤,降低淋巴转移,并减少体循环药量、降低毒性。目前,淋巴靶向化疗有关研究相对落后,对如何选用理想的药物、剂型、给药途径等有待进一步的探讨。
5、“stop and go”策略
一直以来,结直肠癌的化疗主张以连续化疗直至患者不能耐受,使患者常常承受生命不息、化疗不止的痛苦。OPTMOXI和OPTMOX2的临床研究打破了这一壁垒。OPTMOXI临床研究采用随机对照方法,在累积神经毒性出现前停止给予含奥沙利铂的FOLFOX7方案,然后用LV5-FU2维持治疗共12周期,在疾病进展前、神经感觉异常基木恢复后再次开始应用第二阶段FOLFOX7,与常规的连续应用FOLFOX4方案直至患者病情进展或不能耐受组进行对照,结果表明两组客观疗效相似,而且第二阶段应用FOLFOX7者仍有69.4%的患者获益,生存期有所改善。而III~IV度不良反应有所减少,特别是在LV5-FU2阶段,III度神经毒性明显减少,从而改善了奥沙利铂连续应用带来的神经感觉异常等不良反应,并且达到了延长生存期的目的。OPTMOX2则在维持期彻底停止化疗,与维持治疗组比较,二组均直至肿瘤进展方重新开始FOLFOX7的治疗。结果显示,二组的中位疾病控制时间分别为36周和41周,后者略有优势。这种打打停停(stop and go)策略改变了目前的单一治疗模式,使化疗更能按照肿瘤的生物学行为和患者的病理生理学特点进行,改善了生活质量,同时减少了患者的经济负担,而且为今后的靶向药物治疗提供了另一可能的维持治疗模式(OPTMOX3)。
1.微管蛋白抑制剂(Antitubulin) 1.1长春瑞滨 本品为长春花碱的半合成衍生物,其长春花碱环结构不同于天然的长春花属生物碱。本品主要抑制微蛋白聚集,破坏有丝分裂中纺锤体的形成,从而阻止细胞分裂中期的完成。 本品主要通过静注方式给药,剂量为每1~2周15~30mg/m2,宜短时输注,主要经肝脏消除,肝功能受损病人应酌情减量。 治疗晚期乳腺癌时,本品作为一线或二线药物,单独使用有效率34%~41%。对于曾用过以蒽环类为主的药物但仍出现病情恶化的病人,有效就绪为20%,由此表明本品可用于治疗对蒽环类耐药的乳腺癌。 本品优点之一是毒副作用较少,使用新的给药方案时,如每21天治疗3天,同时使用造血生长因子可缓解本品引起的中性白细胞减少症。本品口服生物利用度低,目前仍未找到最佳的口服给药方案。 研究发现,本品与紫杉醇合用时剂量增大,毒副作用并不增加。与紫杉醇合用时,应同时给予粒细胞集落刺激因子以补充其对血液功能的影响。与阿霉素合用的Ⅱ期临床试验结果良好,74%病人有效,其中21%病人效果明显。 因此,本品是一种颇有价值的治疗乳腺癌的药物,特别是用于一线蒽环类药物治疗失败时。本品毒副作用较少而疗效较好,因此进一步的研究将主要集中于开发耐受性较好的口服给药方案以及高剂量使用和与其它药物合用的给药方案。 1.2紫杉烷类 紫杉醇与docetaxel用于治疗转移性乳腺癌,其中后者经药动学分析显示剂量应严格控制。紫杉醇由于呈非线动学特征,因此,至今仍难以确定最佳给药方案。实际上,其最大耐受剂量依输注时间而改变,因其可致严重的白细胞减少症,故应间隔3天输注140mg/m2。在一项"研究中,26例病人输注本品96小时,有7例出现不同程度的疗效反应,若延长用药时间,则可以克服本品耐药情况的发生。另外发现,P-糖蛋白抑制剂与该类药物的耐药有关。在一项试验中,29例病人使用紫杉醇后再给予R-维拉帕米,只有2例病人出现耐药反应。 对紫杉醇耐药的病人,应用docetaxel仍具有抗肿瘤作用。26例曾用过紫杉醇135~250mg/m2输注3~24小时的病人每21天使用本品100mg/m2输注1小时,有3例出现疗效,1例完全缓解。 紫杉烷类与其它细胞毒物合用的研究正在进行。本类药物与蒽环类药物合用是治疗转移性乳腺癌最有效的药物且无交叉耐药性,因此对两药的合用已进行了几项Ⅰ期临床研究。阿霉素与紫杉醇合用时因服药顺序的不同而发生毒副作用,若先用后者,则会出现粘膜炎和最大耐受剂量(MTD)值很低,且前者血浆浓度峰值增加。若同时给药,则无相应的不良反应发生,且有24%~41%病人完全缓解,但心脏毒性发生率较高。 1.3cemadotin 本品是一种从印度洋野兔Dolabellaauriculana得到的多肽,为dolastatin15的类似物,主要作用于微管蛋白系统。受体结合研究显示本品与血管紧张素Ⅱ受体亲和力低。对本品不同的给药方案进行3项Ⅰ期临床研究,每3周静注本品1次,MTD为20mg/m2,具有心血管方面的剂量限制性毒性,有1例病人出现原因不明的急性心肌梗。药动学研究显示,当病人服用MTD时,t1/2为9.6小时,分布容积为15L,血浆清除率为每分钟18.3ml。为避免血浆峰值过高和心血管毒性,应采用24小时输注方案,其主要毒性为中性粒细胞减少,有15%~24%的药物随尿液排出。 临床前研究显示,反复给予本品可产生较严重的细胞毒性。对实体肿瘤病人进行的的Ⅰ期临床试验结果发现,主要毒性为中性粒细胞减少而无心血管方面的毒性。 2抗代谢物 典型的抗代谢物5-氟尿嘧啶和甲氨蝶呤用于治疗乳腺癌已有多年,而新一代抗代谢药物包括胞腺嘧啶、脱氧核苷酸合成酶抑制剂、抗叶酸药和核苷类似物等,已在乳腺癌治疗中显示其活性作用。 2.1 胸苷酸合成酶抑制剂 Raltitrexed是一种具有特异性的能直接作用的水溶性胸苷酸合成酶(TS)抑制剂,在细胞内能完全且迅速代谢成聚谷氨酰胺形式,导致TS的抑制作用延长。不完全的聚谷氨酰胺的形成是本品产生耐药的原因。在1项Ⅰ期试验中,每3周本品3mg/m2输注15分钟,剂量限制性毒性有腹泻、白细胞减少、昏睡和可逆性转氨酶升高。药动学研究显示本品血浆浓度降低呈三相及t1/2较长。肝功能受损者无需调整剂量,但肾功能受损者应考虑减少剂量。 对46例转移性乳腺癌病人进行了Ⅱ期临床试验,其中晚期病人已采用辅助治疗或激素治疗,结果有效率为26%,其中肝转移瘤病人占44%。 此外有2种新的TS抑制剂LY-231514和AG-337,现在处于早期临床开发阶段,其中AG-337口服给药的研究正在进行。 2.2 吉西他滨(gemcitabine) 本品为另一类抗代谢药物,是与阿糖胞苷有关的脱氧胞嘧啶核苷结构类似物,主要抑制DNA合成,但需经脱氧嘧啶核苷激酶激活。本品耐受性相对较好,主要毒性为血小板减少和流感样症状,一般每周1次,每次30分钟静注8~1250mg/m2,每4周连续3次。 2.3 依达曲沙(edatrexate) 本品为叶酸拮抗剂甲氨蝶呤的一种类似物,也是一种TS抑制剂。临床前研究表明,本品较甲氨蝶呤能更"完全地进入静止期细胞,可能与药物的聚谷氨酰胺形式更固定,分散状态减少有关。在Ⅰ期临床试验中剂量限制毒性有粘膜炎。推荐剂量为每3周静注1次,每次80~100mg/m2,33%本品随尿液排泄。24小时后血浆浓度低于15nmol/L的病人几乎无早期毒性的出现。 2.4capecitabine 本品为口服5-氟尿嘧啶的前体药物。口服一日2次,最大耐受剂量为一日3514mg/m2。剂量限制性毒性有腹泻、恶心、呕吐、粘膜炎和中性粒细胞减少等。本品在胃肠道迅速吸收,并大量转化为5-脱氧-5-氟尿嘧啶。本品推荐剂量为一日2510mg/m2。 3拓扑异构酶Ⅰ抑制剂 喜树碱(CPT)类似物作用机制独特,主要是抑制拓扑异构酶Ⅰ合成DNA。 3.1 伊立替康(irinotecan) 本品为一种前体药物,在体内快速酯化为活性代谢物SN-38,后者在血浆中含量较高,但只有内酯形式才有活性。主要毒性为腹泻和中性粒细胞减少。肝功能不全者及高胆红素血症病人应慎用。本品已于1997年在英国上市。 3.2topotecan 本品为另一种拓扑异构酶类似物,其内酯环在不同pH条件下发生可逆性水解成为开环型羰酸酯类,需较长时间给药才能显示出其抗癌活性,剂量限制性毒性为非蓄积性中性粒细胞减少症。每3周连续5日静注1.5mg/m2,主要由肾和胆汁排泄,肾功能不全病人应减少剂量。 研究中还发现本品与紫杉醇或阿霉素合用治疗转移性乳腺癌有很大的治疗价值。 3.39-氨基-喜树碱 本品对耐传统抗癌药物的肿瘤且有活性,是水溶性较差的一种喜树碱类似物,剂量限制性毒性为中性粒细胞减少、虚弱、腹泻、恶心、呕吐等。推荐剂量为每2~3周输注72小时,每小时35和45μg/m2。本品内酯物的稳态浓度与白细胞减少症有关。 3.49-硝基-喜树碱 本品为水不溶性喜树碱衍生物,在体内代谢为9-氨基-喜树碱。对晚期实体瘤病人进行的Ⅰ期临床试验表明,每周连续5天给药,一日2mg/m2出现血液学方面的剂量限制性毒性,包括粒细胞减少、血小板减少和贫血。 本品可用于不同肿瘤的治疗,尤其是对乳腺癌的治疗。 4蒽环类:阿霉素脂质体 阿霉素在晚期乳腺癌治疗中是最重要的一线化疗药物,但其毒性大,特别是心脏毒性。若要减少毒性,又同时能维持治疗剂量,可与脂质体结合。阿霉素盐酸盐与脂质体结合后避免了肝脏对常规脂质体的摄取,且能随血液循环作用于全身。与阿霉素相比,本品半减期延长了,且血药浓度也有增大,在肿瘤部位的浓度高于阿霉素4~10倍,说明本品作用更大,耐受性更好。本品毒副作用明显低于阿霉素,临床剂量为每2周20~80mg/m2。 5蒽吡唑类 该类药物有losoxantrone(CI-941),其结构与米托蒽醌类似,主要有抑制DNA合成的拓扑异构酶Ⅱ,剂量限制性毒性为白细胞减少,每3周静注1次,最大耐受剂量为55mg/m2。研究显示本品致心脏毒性的不良反应较少,有效率较高。 Kraynak等将本品与紫杉醇合用,没有发现心脏和其它非血液方面的毒性。 6烷化剂 目前开发中的烷化剂有环丙基吡咯并吲哚衍生物adozelesin和carzelesin,以及司他霉素(stallimycin)的苯甲酰芥子衍生物和他莫司汀等。 7铂类物:奥沙利铂(oxaliplatin) 本品是一种新的二氨基环已烷,是无肾毒性的第三代铂类药物,抗肿瘤活性与顺铂相似。其胃肠道毒性较小,耐受性好,无肾毒性,血液学毒性很小。对某些耐顺铂的癌细胞仍有活性。剂量限制性毒性表现为因寒冷引起的外周反应,有时可致功能性损害,但停药后可恢复。
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