盐酸伊立替康溶解度是多少-盐酸伊立替康cas

2024-10-16 00:08:42

1被动载药法

脂质体常用制备方法主要有薄膜分散法、反相蒸发法、注入法、超声波分散等。在制备含药脂质体时，首先将药物溶于水相或有机相中，然后按适宜的方法制备含药脂质体，该法适于脂溶性强的药物，所得脂质体具有较高包封率。

1.1薄膜分散法

此法最初由Bangham?等报道，是最原始但又是迄今为止最基本和应用最广泛的脂质体的制备方法。将磷脂和胆固醇等类脂及脂溶物溶于有机溶剂，然后将此溶液置于一大的圆底烧瓶中，再旋转减压蒸干，磷脂在烧瓶内壁上会形成一层很薄的膜，然后加入一定量的缓冲溶液，充分振荡烧瓶使脂质膜水化脱落，即可得到脂质体。这种方法对水溶物可获得较高的包封率，但是脂质体粒径在0.2～5?μm?之间，可通过超声波仪处理或者通过挤压使脂质体通过固定粒径的聚碳酸酯膜，在一定程度上降低脂质体的粒径。

1.2?超声分散法

将磷脂、胆固醇和待包封药物一起溶解于有机溶剂中，混合均匀后旋转蒸发去除有机溶剂，将剩下的溶液再经超声波处理，分离即得脂质体。超声波法可分为两种“水浴超声波法和探针超声波法”，本法是制备小脂质体的常用方法，但是超声波易引起药物的降解问题。

1.3冷冻干燥法

脂质体混悬液在贮存期间易发生聚集、融合及药物渗漏，且磷脂易氧化、水解，难以满足药物制剂稳定性的要求。1978?年Vanleberghe?等首次报道采用冷冻干燥法提高脂质体的贮存稳定性。目前，该法已成为较有前途的改善脂质体制剂长期稳定性的方法之一。

脂质体冷冻干燥包括预冻、初步干燥及二次干燥?3?个过程。冻干脂质体可直接作为固体剂型，如喷雾剂使用，也可用水或其它溶剂化重建成脂质体混悬液使用，但预冻、干燥和复水等过程均不利于脂质体结构和功能的稳定。如在冻干前加入适宜的冻干保护剂，采用适当的工艺，则可大大减轻甚至消除冻干过程对脂质体的破坏，复水后脂质体的形态、粒径及包封率等均无显著变化。单糖、二糖、寡聚糖、多糖、多元醇及其他水溶性高分子物质都可以用做脂质体冻干保护剂，其中二糖是研究最多也是最有效的，常用的有海藻糖、麦芽糖、蔗糖及乳糖。本法适于热敏型药物前体脂质体的制备，但成本较高。陈建明等［1］以大豆磷脂为膜材，以甘露醇为冻干保护剂，采用冻干法制备了维生素A前体脂质体，复水化后平均粒径为?0.615?1?μm?，包封率?98.5%。林中方等［2］采用冻干法制备了鬼臼毒素体脂质体，复水化后平均粒径为?1.451?μm?，包封率?72.3%，但是这种方法仍然存在着不足之处，例如脂质体复水化后粒径分布不够均匀。

1.4冻融法

此法首先制备包封有药物的脂质体，然后冷冻。在快速冷冻过程中，由于冰晶的形成，使形成的脂质体膜破裂，冰晶的片层与破碎的膜同时存在，此状态不稳定，在缓慢融化过程中，暴露出的脂膜互相融合重新形成脂质体。何文等［3］分别用反相蒸发法、乳化法和冻融法制备了甲氧沙林脂质体。通过研究发现，冻融法制备的脂质体的包封率最高，但是粒径最大。反复冻融可以提高脂质体的包封率，王健松［4］制备了阿奇霉素脂质体，实验发现，经3次重复冻融后，阿奇霉素脂质体的包封率从61.4%?增加到78%，但是当冻融次数增加到4次，包封率变化很小。该制备方法适于较大量的生产，尤其对不稳定的药物最适合。

1.5复乳法

此法第1步将磷脂溶于有机溶剂，加入待包封药物的溶液，乳化得到W/O?初乳，第2步将初乳加入到10倍体积的水中混合，乳化得到W/O/W乳液，然后在一定温度下去除有机溶剂即可得到脂质体。Kim［5］用乳化法制得脂质体的包封率比较高，但是粒径较大。Tomoko等［6］通过研究发现，第2步乳化过程和有机溶剂的去除过程的温度对脂质体的粒径有比较大的影响，较低的温度有利于减小脂质体的粒径，通过控制温度可以制得粒径为400?nm，包封率达到?90%的脂质体。

1.6注入法

将类脂质和脂溶物溶于有机溶剂中（油相），然后把油相均速注射到水相（含水溶物）中，搅拌挥尽有机溶剂，再乳匀或超声得到脂质体。根据溶剂的不同可分为乙醇注入法和注入法。

乙醇注入法避免了使用有机溶剂，丁丽燕［5］用乙醇法制备了司帕沙星脂质体，通过研究发现慢速注入可制得具有较高包封率的脂质体，其包封率为47%。

注入法制备的脂质体大多为单室脂质体，粒径绝大多数在2?μm以下，操作过程中温度比较低（40℃），因此，该方法适用于在中有较好溶解度和对热不稳定药物，同时通过调节中不同磷脂的浓度，可以得到不同粒径且粒径分布均匀的脂质体混悬液［8］。

1.7?反相蒸发法

最初由Szoka提出，一般的制法是将磷脂等膜材溶于有机溶剂中，短时超声振荡，直至形成稳定的W/O乳液，然后减压蒸发除掉有机溶剂，达到胶态后，滴加缓冲液，旋转蒸发使器壁上的凝胶脱落，然后在减压下继续蒸发，制得水性混悬液，除去未包入的药物，即得大单层脂质体脂质体。此法可包裹较大的水容积，一般适用于包封水溶物、大分子生物活性物质等。

1.8超临界法

传统的脂质体制备方法，必须要使用氯仿，、甲醇等有机溶剂，这对环境和人体都是有害的。超临界二氧化碳是一种无毒、惰性且对环境无害的反应介质。严宾等［9］用超临界法制备了头孢唑林钠脂质体，将一定量的卵磷脂溶解于乙醇中配得卵磷酯乙醇溶液，与头孢唑啉钠溶液一起放入加入高压釜中，将高压釜放入恒温水浴中，通入CO2。在其超临界态下孵化30min，制备脂质体。采用超临界CO2法制备的包封率高、粒径小，稳定性增强。

2主动载药

对于两亲物，如某些弱酸弱碱，其油水分配系数介质pH和离子强度的影响较大，用被动载药法制得的脂质体包封率低。

主动载药是利用两亲性的药物，能以电中性的形式跨越脂质双层，但其电离形式却不能跨越的原理来实现的。通过形成脂质体膜内、外水相的pH梯度差异，使脂质体外水相的药物自发地向脂质体内部聚集。

此法通常用脂质体包封酸性缓冲盐，然后用碱把外水相调成中性，建立脂质体内外的pH?梯度。药物在外水相的pH环境下以亲脂性的中性形式存在，能够透过脂质体双层膜。而在脂质体内水相中药物被质子化转为离子形式，不能再通过脂质体双层回到外水相，因而被包封在脂质体中。主动载药法广义上就是指pH?梯度法。人们把其细分为：（1）pH梯度法；（2）硫酸铵梯度法；（3）醋酸钙梯度法。其中硫酸铵梯度法和醋酸钙梯度法只是pH梯度法的两种特殊形式。

2.1pH梯度法?

pH梯度法通过调节脂质体内外水相的pH值，形成一定的pH梯度差，弱酸或弱碱药物则顺着pH梯度，以分子形式跨越磷脂膜而使以离子形式被包封在内水相中。

赵妍等［10］用以pH梯度法制备硫酸长春新碱脂质体，其包封率大于85%，而被动载药法制备的硫酸长春新碱脂质体的包封率最高为14.4%。Jia等［11］用pH梯度法内水相pH?0.5%外水相pH4.0制备了卡苯达唑脂质体，包封率高于95%。杜松等［12］用pH梯度法制备盐酸去氢骆驼蓬碱脂质体，包封率大于80%，研究表明，虽然制得的脂质体没有加强药物的抗癌活性，但是大大降低了其毒副作用。

跨膜pH梯度是影响包封率的最主要因素，通常pH梯度越大，载入脂质体内的药物越多，包封率也越高。制备伊立替康脂质体时［13］，当pH梯度≥3.7时包封率达97%以上，当pH梯度＜2时，包封率不到5%；Mamyer等［14］在研究中发现通过跨膜pH梯度法制备多柔比星脂质体，pH梯度达到3.5时包封率达98%，降低内水相缓冲液的pH可增大pH梯度，但会加剧磷脂的水解，降低脂质体的稳定性。

此外，药物自身性质如油水分配系数、膜渗透性等亦可影响包封率。Quan等［15］用pH梯度法制备多巴胺脂质体，由于多巴胺亲水性较强，无法直接克服能量壁垒穿过脂质双分子层进入内水相，但与拉沙洛西（lasalocid)结合形成复合物可暴露出亲脂性表面，即可穿过脂质膜进入脂质体，包封率提高到85%。氧化苦参碱水溶性较大，脂溶性较弱，因此采用pH梯度法制备脂质体包封率只有50%［16］。

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结冷胶国内研究状况？

纳他霉素是一种由链霉菌发酵产生的高效、广谱抗真菌抗生素，对哺乳动物细胞的毒性极低，可广泛应用于食品防腐保鲜以及抗真菌治疗上。1982年6月，美国药品与食品管理局(FDA)正式批准纳他霉素作为食品防腐剂，是FDA批准在食品中使用的仅有两种生物防腐剂之一（另一种为乳酸链球菌素Nisin）。目前全世界有三十多个国家允许纳他霉素用于乳制品、肉制品、果汁饮料、葡萄酒等的生产和保藏。

与其他抗菌成分相比，纳他霉素对哺乳动物细胞的毒性极低，可以用于治疗一些由真菌引起的疾病。除此之外，由于纳他霉素的溶解度低，可用其对食品的表面进行处理以增加食品保质期却不影响食品的风味和口感。美国CFR编码:ZlcFR172.55，其中纳他霉素的DAI值是0.3mg/kg，根据我国《食品添加剂使用卫生标准》(GB2760) 规定，食品中的使用量为10-6数量级。因此，纳他霉素是一种高效、安全的新型生物防腐剂。

现我院开发的纳他霉素发酵生产技术处国内领先水平，5d发酵水平为6g/L，可以工业化生产，现转让生产工艺。

山东省生物药物研究院

联系人：朱先生 0531-81213086

我院其他待转让项目有：

1. 多尼培南原料及粉针剂：化药3.1类，广谱抗生素，抗细菌感染，抗菌谱广、对绝大多数β-内酰胺酶稳定，转让临床批件。

2. 氯法拉滨及注射液、冻干粉针：化药3.1类，用于治疗急性淋巴细胞白血病和急性髓性白血病，是目前唯一可以特异性用于儿童白血病的化疗药，转让临床批件。

3. 伊立替康粉针剂及原料：化药6类，为治疗晚期大肠癌患者的推荐用药，可单独或联合用药；对于其他临床常用药治疗失败的患者也有一定的疗效，待报生产，转让新药技术。

4. 替加环素冻干粉针及原料：化药3.1类，广谱抗生素，治疗成人腹内感染和复杂皮肤及其软组织感染，具有抗耐药菌、抗菌谱广，副作用小的优点，转让临床批件。

5. 美替洛尔眼用即型凝胶：化药5类，国内独家研制，专利技术，治疗青光眼，已报SFDA，转让临床批件。

6. 萘林那敏鼻用凝胶：国内独家研制，治疗各种鼻炎，已获临床批件，转让临床批件。

7. 盐酸左氧氟沙星滴耳液：化药2类，国内独家研制，治疗中耳炎疗效显著。临床前研究已完成，转让临床批件。

8. 氟曲马唑乳膏及原料：化药3.1类，国内独家研制，治疗浅表真菌感染，已获临床批件，转让临床批件。

9. 硝酸布康唑阴道乳膏、泡腾片及原料：化药3.1类，治疗阴道念珠菌感染，疗效显著，剂型新颖，临床前研究已完成，转让临床批件。

10. 复方色甘酸钠喷鼻剂：化药3.2类，治疗鼻炎，已完成临床试验，转让生产批件。

11. 胍氨托美丁片及原料：化药3.1类，非甾体抗炎药，用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、关节外风湿病和手术后疼痛，已获临床批件，转让临床批件。

12. 眼用即型凝胶（在位凝胶）：最新剂型，独家专利，技术平台，研制产品包括酒石酸溴莫尼定眼用即型凝胶、盐酸左氧氟沙星眼用即型凝胶、美替洛尔眼用即型凝胶等。

13. 复方庆大霉素滴眼液、眼膏：原化药四类，国内独家研制，治疗眼部细菌感染，已完成临床试验，转让生产批件。

14. 扎托布洛芬片、胶囊、原料：化药3.1类，治疗慢性风湿性关节炎、变形性关节炎、腰痛症、肩关节周围炎、颈肩腕综合征以及手术后、外伤后以及拔牙后的消炎镇痛。其作用强于吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬、氨基比林等同类药。转让临床批件。

15. 心络通片：中药6类，治疗冠心病心绞痛气虚血瘀证，专利产品，Ш期临床试验结束，转让生产批件。

16. 小儿咽扁胶囊：中药8类，治疗肺实热引起的咽喉肿痛、口舌糜烂等，已获临床批件，转让临床批件。

17. 小儿咽扁口服液：中药8类，治疗肺实热引起的咽喉肿痛、口舌糜烂等，已获临床批件，转让临床批件。

18. 脑脉欣颗粒：中药6类，治疗脑缺血，脑栓塞，脑血栓等，专利产品，Ⅲ临床试验结束，转让生产批件。

19. 前列疏清颗粒：中药6类，治疗慢性前列腺炎及前列腺增生，专利产品，已获临床批件，转让临床批件。

20. 欣梦颗粒：中药6类，治疗失眠，专利产品，已获临床批件，转让临床批件。

21. 侧近盏总黄酮口腔贴片：中药5类，治疗口腔溃疡，专利产品，已报SFDA，转让临床批件。

22. 乳香通痹片：中药5类，治疗类风湿关节炎，专利产品，已获临床批件，转让临床批件。

23.黄原胶：黄原胶是世界上生产规模最大，用途最广的微生物多糖，可应用于食品工业、石油工业、材料工业、纺织行业、油漆行业等多种行业。我院开发的黄原胶生产技术，48h发酵水平为29g/L，技术指标达到了国内同类产品指标，现转让生产工艺。

24.结冷胶：结冷胶是近年来最有发展前景的微生物多糖之一，作为乳化剂、悬浮剂、增稠剂、稳定剂，胶凝剂、组织培养基、成膜剂和润滑剂等广泛用于食品、饮料、化妆品、洗涤剂、陶瓷、石油开采、化工涂料等多种行业。其特点：1、用量低；2、热稳定性和耐酸性；3、优越的呈味性；4、极高的凝胶透明度；5、弹性和硬度的可调性；6、良好的配伍性。我院开发的结冷胶生产技术，48-72h发酵水平为粗胶10-12g/L、澄清胶5-6g/L，技术指标达到了国内同类产品指标，现转让生产工艺。

25.纳他霉素：纳他霉素（Natamycin）是一种重要的多烯类抗菌素，能有效地抑制酵母菌和霉菌的生长，阻止丝状真菌中黄曲霉毒素的形成，也可以治疗由真菌引起的疾病。由于纳他霉素的溶解度低，用其对食品表面进行处理以增加食品的保质期不会影响食品的风味和口感。目前，纳他霉素作为一种天然的食品防腐剂已被批准应用于某些乳制品、肉类、水果、饮料等许多食品工业中。我院开发的纳他霉素发酵生产技术处国内领先水平，5d发酵水平为6g/L，可以工业化生产，现转让生产工艺。

26.普鲁兰糖：水溶性黏多糖，广泛用于食品工业、医药工业及石油、建材工业中，我们的产量及底物转化率与日本林原公司相当，48h发酵水平为60g/L，具有先进的纯化工艺，已经实现工业化生产。转让生产工艺。

27.低分子普鲁兰糖：进一步开发研究的普鲁兰糖生产工艺，专门生产分子量在5万以下的普鲁兰糖，适用于特殊用途。现转让生产工艺。

28.壳寡糖：壳寡糖是由β-1，4-糖苷键连接的2-氨基葡萄糖组成的聚合度为2-20的寡糖，其中聚合度为6-8的壳寡糖具有良好的抗菌、增强免疫力，抗肿瘤活性等功能。我院开发的生产工艺可制备含聚合度为6-8糖的白色粉末状壳寡糖，水溶性良好，颜色及内在质量达到或超过韩国产品，现转让生产工艺。

29.低聚木糖：低聚木糖是由2-8个木糖以β-1，4-糖苷键连接而成的功能性低聚糖，是一种性能优越的双歧因子，具有独特的酸稳定性和难发酵性、很难被人体消化酶系统所分解，对生物体内的双歧杆菌具有高选择增殖效果。可作为食品添加剂广泛应用于药品、保健食品、饮料、糖果、糕点、冰淇淋、奶粉、乳制品、调味品和饲料等。现已利用高温酶工业化生产70糖浆、70糖粉、95糖粉、95糖浆等多种不同系列。产品质量可达到国内最高水平，转让生产工艺。

30.表皮生长因子：人表皮生长因子是一种促进表皮生长的多肽，可用于角膜移植、烧伤、创伤等的治疗。人表皮生长因子一般用基因工程菌生产。本院已获得了一株基因工程的大肠杆菌，可用于人表皮生长因子的生产。产物表达量高且分泌到胞外，分离提纯比较容易，经检测，产物具有天然构象，生物活性高，副反应小,比活性单位≥5×105IU/mg，纯度≥95%。现转让生产工艺。

结冷胶：结冷胶是近年来最有发展前景的微生物多糖之一，作为乳化剂、悬浮剂、增稠剂、稳定剂，胶凝剂、组织培养基、成膜剂和润滑剂等广泛用于食品、饮料、化妆品、洗涤剂、陶瓷、石油开采、化工涂料等多种行业。其特点：1、用量低；2、热稳定性和耐酸性；3、优越的呈味性；4、极高的凝胶透明度；5、弹性和硬度的可调性；6、良好的配伍性。我院开发的结冷胶生产技术，48-72h发酵水平为粗胶10-12g/L、澄清胶5-6g/L，技术指标达到了国内同类产品指标，现转让生产工艺。