原料药返工有什么要求-原料药返工后生产日期的法律依据

一、结构框架

采用了基本要求加附录的框架。

本次修订认真研究了GMP的整体结构设计，决定采用药品GMP基本要求加附录的模式，这既与欧盟GMP和我国现行的GMP整体结构相同，也符合我国公众的遵从习惯。这种模式的优点是基本要求相对固定并具有通用性，附录针对具体药品的类型和技术管理进行特殊要求且可分步增加，以应对监管的轻重缓急所需，或根据发展和监管的需求，随时补充或增订新的附录。本次修订的GMP涉及基本要求以及无菌药品、中药制剂、原料药、生物制品和血液制品五个附录。

二、主要内容

新版GMP目前包括基本要求和5个附录(无菌药品、血液制品、生物

制品、中药制剂、原料药)。原98版GMP中的非无菌药品附录要求合并到基本要求中。

98版GMP中的中药饮片、放射品、医用气体等附录继续使用，暂不修订，与新版GMP不适应的依从新版。这样，供企业执行的药品GMP将有一个基本要求、5个新附录以及3个旧附录。

GMP基本要求、无菌药品附录是本次修订的重中之重，血液制品附录是本次修订新增加的附录。

1．药品GMP基本要求

新版GMP基本要求共有15章、335条，3．5万多字，详细描述了药品生产质量管理的基本要求，条款所涉及的内容基本保留了98版GMP的大部分章节和主要内容，涵盖了欧盟GMP基本要求和WHO的GMP主要原则中的内容，适用于所有药品的生产。

新版GMP修订体现了强调人员和质量体系建设的特点。

2．无菌药品附录

为了确保无菌药品的安全性，本次按照欧盟和WHO标准进行了修改。

无菌药品附录采用了欧盟和最新WHO的A、B、C、D分级标准，并对无菌药品生产的洁净度级别提出了非常具体的要求。

特别对悬浮粒子的静态、动态监测、对浮游菌、沉降菌和表面微生物的监测都设定了详细的规定并对监测条件给出了明确的说明。细化了培养基模拟灌装、灭菌验证和管理的要求，增加了无菌操作的具体要求，强化了无菌保证的措施，以期为强有力地保证无菌药品的安全和质量提供法规和科学依据。

3．生物制品附录

生物制品附录，根据生物制品生产的特点，重点强调了对生产工艺和中间过程严格控制以及防止污染和交叉污染的一系列要求，强化了生产管理，特别是对种子批、细胞库系统的管理要求和生产操作及原辅料的具体要求。

4．血液制品附录

血液制品附录是参照欧盟相关的GMP附录、我国相关的法规、药典标准、2007年血液制品生产整顿实施方案的要求制定的全新附录。

重点内容是确保原料血浆、中间产品和血液制品成品的安全性，对原料血浆的复检、检疫期设定、供血浆员信息和产品信息追溯、中间产品和成品安全性指标的检验、检验用体外诊断试剂的管理、投料生产、病毒灭活、不合格血浆处理等各个环节都特别提出了有关确保原料血浆、中间产品和成品安全性的具体要求。

5．中药制剂附录

中药制剂附录强化了中药材和中药饮片质量控制、提取工艺控制、提取物贮存的管理要求。

对中药材及中药制剂的质量控制项目提出了全面的要求，还对提取中的回收溶媒的控制提出了要求。

6．原料药附录

原料药附录的修订主要依据ICH的Q7，同时删除了Q7中与基本要求重复的内容，保留了针对原料药的特殊要求。原料药附录强化了软件要求，增加了经典发酵工艺的控制要求，明确了原料药回收、返工和重新加工的具体要求。

三、主要特点

重点细化了软件要求

本次修订的重点在于细化软件要求，使我国的GMP更为系统、科学和全面，并对98版GMP中的一些原则性要求予以细化，使其更具有可操作性，并尽可能避免歧义。

强化了文件管理

新版GMP参照欧盟GMP基本要求和美国GMP中相关要求，对主要文件(如质量标准、生产工艺规程、批生产和批包装记录等)分门别类具体提出了编写的要求；对批生产和批包装记录的复制、发放提出了具体要求，大大增加了违规记录、不规范记录的操作难度。

吸纳了国际GMP先进标准

新版GMP基本要求和5个附录在修订过程中都参照了国际GMP标准，增加了诸如质量风险管理、供应商的审计和批准、变更控制、偏差处理等章节，以期强化国内企业对于相关环节的控制和管理。

引入或明确了一些概念

这些概念有的在药品生产企业已得到推行，有的正在我国一些省份试行。

(1)产品放行责任人(Qualified Person)

新版GMP明确规定了产品放行责任人的资质、职责及独立性，大大强化了产品放行的要求，增强了质量管理人员的法律地位，使质量管理人员独立履行职责有了法律保证。

(2)质量风险管理

新版GMP提出了质量风险管理的基本要求，明确企业必须对药品整

个生命周期根据科学知识及经验对质量风险进行评估，并最终与保护患者的目标相关联。质量风险管理过程中，企业努力的程度、形式和文件应与风险的级别相适应。

(3)设计确认

在新版中予以了明确和强化。在前一时期GMP实施过程中，药品生产企业对于厂房的新建或改造、设备的选型缺乏充分论证，从而造成或大或小的投资损失。在总结以往教训的基础上，对“设计确认”做出更具体明确的规定，要求企业必须明确自己的需求，并对厂房或设备的设计是否符合需求、符合GMP的要求予以确认，避免盲目性，增加科学性。

(4)变更控制

没有变更控制的要求，改变处方和生产工艺、改变原辅料和与药品直接接触的包装材料质量标准和来源、改变生产厂房、设施和设备而没有追述的情况在企业中普遍存在。

新版GMP在“质量管理”一章中专门增加了变更控制一节，对变更提出了分类管理的要求。这些管理要求的增加，为制止企业的随意行为提供了管理方法，与最近药品注册管理中提出的变更控制要求相协同，有助于药品生产监管与药品注册管理共同形成监管合力。

(5)偏差处理

新版GMP在质量控制与质量保证一章中增加了偏差处理一节，参照ICH的Q7、美国FDA的GMP中相关要求，明确了偏差的定义，规定了偏差分类管理的要求，为制止企业不认真严格制定文件规定的随意行为提供了一个有效管理方法。

(6)纠正和预防措施(CAPA)

新版CMP在质量控制与质量保证一章中增加了CAPA的要求，要求企业建立纠正和预防措施系统，对投诉、产品缺陷、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和产品质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应与风险的级别相适应。

(7)超标结果调查(OOS)

新版GMP在质量控制与质量保证一章中增加了OOS调查的要求，要求企业质量控制实验室应建立超标调查的书面规程，对任何超标结果必须按照书面规程进行完整的调查，并有相应的记录，进一步规范了实验室的操作行为。

(8)供应商审计和批准

新版GMP基本要求单独设立相关章节，明确了在供应商审计和批准方面具体的要求，进一步规范了企业的供应商考核体系。

(9)产品质量回顾分析

新版GMP基本要求中引入了“产品质量回顾审核”的概念，要求企业必须每年定期对上一年度生产的每一种或每一类产品进行质量回顾和分析，详细说明所有生产批次的质量情况、不合格产品的批次及其调查、变更和偏差情况、稳定性考察情况、生产厂房、设施或设备确认情况等内容，这种新方法的引入可以有力地推动企业必须长期、时时重视产品质量，必须关注每一种产品的质量和变更情况，特别是与注册批准的内容或要求不一致的情况，并定期加以汇总和评估，这与实施GMP的目的，即“确保持续稳定地生产出适用于预定用途、符合注册批准要求和质量标准的药品”是一致的。

(10)持续稳定性考察计划

新版CMP基本要求，引入了持续稳定性考察计划，旨在推动药品生产企业重视对上市后药品的质量监控，以确保药品在有效期内的质量。新要求明确规定了通常在哪些情况下需要进行成品或中间产品的稳定性考察，稳定性考察方案需要包含的内容，如何根据稳定性考察结果分析和评估产品质量变化趋势，并对已上市产品采取相应的措施。这是强化药品上市后监管的方法之一。

通过以上这些新增加或更明确的要求，把企业是第一责任人的理念落到了可操作，可检查层面，促使药品生产企业主动防范药品生产质量引发的药害事件。

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药品质检不合格整改以后多久能正常发货销售

国家现行政策是正式的有文号的原料药均规定了有限期，现行药品法规定，超过有效期的不得使用。

如果你的物料（包括原材料、辅料等）没有批准文号，只有复验期，未规定有效期，可以在复验期后检验合格，继续使用。

新GMP的标准增加了哪些内容？

看是制剂还是原料药，如何返工的。如果返工过程涉及到重结晶或化学反应，且有历史数据及验证证明其可延长原料的稳定性和效期，或者根本就可以算是新制产品，那这种情况是有的，而对于精制前的原料药，GMP要求并不是很严，但必须达到产品标准。

如果是制剂厂生产的制剂因检测不合格返工，除非其进行严谨完整的风险评估，详细的偏差调查研究及充分的返工后稳定性考察，且不更改其原来有效期的前提下，可以视情况进行，否则肯定是不行的，这个在新GMP中对产品返工及再处理是有明确规定的。一般来说，制剂厂都不敢冒这么大风险进行返工。

另外，根据药品销售法规，离药品有效期不足6个月的药品是不允许销售的，你们厂里的药都快到效期了，就算返工了也不能合法销售，还捣鼓个什么劲啊？赶快报废掉，或者降级做试制用料吧……

按GMP要求，某项检测不合格近效期药品能否返工，返工后继续销售，这种行为是否合法？为什么

质量管理部份

1. 质量授权人

| 在任何情况下，质量受权人必须在药品放行前以文件形式（如放行证书）做出质量保证。

| 质量受权人的独立性 ，企业负责人和其它人员不得干扰质量受权人独立履行职责。

| 负有法律责任

2. 质量目标

| 质量方针 引用自ISO9000，由企业***制定企业质量方针

| 质量目标 由质量方针制定年度质量目标并分解至各部门，以数据化的形式体现，并提现进步。

| 质量计划 根据质量目标制定质量进步的行动计划

3. 质量风险管理（QRM）

| 采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核。

| 参照执行（ICH-Q9）。

| 风险二要素：可能性与严重性。

| 统计工具：帕雷托图、鱼骨图、统计分析图、矩阵图、RRF表格

4. 产品质量回顾分析

| 定期对上一年度生产的每一类产品进行治疗回顾和分析。

| 详细说明所有生产批次的质量情况、不合格产品的批次及其调查、变更和偏差情况、稳定性考察情况、生产厂房、设施或设备确认情况等内容。

5. 持续稳定性考察计划 明确规定了

| 通常在哪些情况下需要进行成品或中间产品的稳定性考察。

| 稳定性考察方案需要包含的内容。

| 如何根据稳定性考察结果分析和评估产品质量变化趋势，并对已上市产品采取相应的措施。

6. 供应商的审计和批准

进一步规范了企业供应商考核体系

| 要求真实

| 要求现场考察

| 需要相关证据（如、照片）

7. 变更控制

8. 偏差处理

9. 超标调查（OOS）

| 质量控制实验室数据应建立超标调查程序

10. 纠正和预防措施（CAPA）

| 强调的是前瞻性的预防行为以及对问题根本原因的调查和持续改进，“控制损失,创造价值”

11. 警戒限与纠偏限

| 应用相关统计学正态分布知识

12. 质量管理评审

| 对质量方针、质量目标、体系运行进行评审

13. 设计确认

| 要求企业必须明确自己的需求，并对厂房和设备的设计是否符合需求、符合GMP 的要求予以确认

14. 一票否决

15. 设备使用记录

| 做了哪一个批号的产品应标明（几乎不可能）

16. 质量标识

| 待检、合格、不合格、已取样

工艺设计部份

17. 生产工艺与注册标准一致

| 生产工艺与注册标准一致

| 工艺不得随意变更| 流程不得缩减

| 工艺设计不是以工艺规程为准，是以注册文件为准

| 参见注册文件工艺与质量部分

18. 无菌隔离操作技术

| 采用隔离操作技术能最大限度降低操作人员的影响。

| 无菌操作的隔离操作器所处环境的级别至少应为D级。

| 隔离操作器只有经过适当的验证后方可投入使用。

| 隔离操作器和隔离用袖管或手套系统应进行常规监测，包括经常进行必要的检漏试验。

19. 轧盖环境保护

| C+A

20. 回收溶媒

| 分品种进行回收

21. 原料药回收、返工和重新加工

| 禁止原料药返工，造成的相关物质增加无法验证

22. 易串味药品管理

| 增设库房

23. 鲜活药材管理

| 增设库房

24. 提取浓膏管道清洗

| 增设循环热水清洗、排水

25. 洁具间、器具间干燥设备

| 增设烘箱或压缩空气吹干

26. 称量中心与洗衣中心的推广

| 便于库房物料综合管理

| 便于洁净服综合管理

| 便于洁净区面积的节约

| 降低的人力成本

| 减小差错发生

暖通设计部份

27. 洁净度

| 按A、B、C、D分级

28. 强化了培养基灌装的要求

| 强化了培养基灌装的要求

29. 生物负荷

| 最终灭菌前,要求对生物负荷,即微生物污染水平进行测试

30. 无菌制剂悬浮粒子动态监测

| 应对A、B、C级洁净区的悬浮粒子进行动态监测

31. 空调净化系统

| 空调系统薰蒸排风系统

32. A、B级区层流罩

| 不使用内采内排，使用送风采风

33. 如何避免未经过滤的空气直通

34. 除尘方式的改进

| 新型称量台

给排水设计部份

35. 纯化水与注射用水

| TOC测定

36. 前处理灭菌

37. 流速监测（

| 1.5m/s）与仪表选择

38. 温度监测

| （温度范围与精度）与仪表选择

39. 如何避免配管盲管

40. 各系统清洁方式配置

41. 各系统消毒与灭菌方式配置

| （设备至贮罐间管道）

42. 排水点设置

| （高差水如何排尽）

43. 排水空断器

| 避免排水倒灌

建筑设计部份

44. 新型建筑材料

| 平面结构（门、窗、电话、压差记）

45. 洁净区地面

| （PVC、环氧自流坪、磨石地面）

46. 高效过滤器可检漏

| （必须执行，DOP/PAO检测仪配置、发尘仪）

47. 门锁、把手

电气设计部分

48. 适度的照明

| 重要的、易发生差错的按300lax设计，且应按1米的高度计算。大部分房间按150lax设计

其他的设计部分

49. 竣工图管理要求

| 存档备查，设计、施工、监理单位确认。

看是制剂还是原料药，如何返工的。如果返工过程涉及到重结晶或化学反应，且有历史数据及验证证明其可延长原料的稳定性和效期，或者根本就可以算是新制产品，那这种情况是有的，而对于精制前的原料药，GMP要求并不是很严，但必须达到产品标准。

如果是制剂厂生产的制剂因检测不合格返工，除非其进行严谨完整的风险评估，详细的偏差调查研究及充分的返工后稳定性考察，且不更改其原来有效期的前提下，可以视情况进行，否则肯定是不行的，这个在新GMP中对产品返工及再处理是有明确规定的。一般来说，制剂厂都不敢冒这么大风险进行返工。

另外，根据药品销售法规，离药品有效期不足6个月的药品是不允许销售的，你们厂里的药都快到效期了，就算返工了也不能合法销售，还捣鼓个什么劲啊？赶快报废掉，或者降级做试制用料吧……