原料药生产管理办法-原料药管理办法最新
第一条 为了加强药品和医疗器械监督管理，保障人体使用药品和医疗器械安全有效，依据《中华人民共和国药品管理法》、《医疗器械监督管理条例》等法律、法规规定，结合本市实际，制定本办法。第二条 本市行政区域内从事药品和医疗器械研制、生产（配制）、经营、使用的单位和个人，应当遵守本办法。第三条 市食品药品监督管理部门负责本市行政区域内药品和医疗器械监督管理工作。
各级政府有关部门在各自职责范围内做好药品和医疗器械的监督管理工作。第四条 药品生产企业购进原料药和取得药用批准文号的药用辅料（以下简称药用辅料），应当向供货单位索取以下证明文件，并保存至原料药、药用辅料有效期满后一年；有效期不满两年的，应当保存三年：
（一）加盖供货单位原印章的《药品生产许可证》或者《药品经营许可证》复印件；
（二）加盖供货单位原印章的《营业执照》复印件；
（三）加盖供货单位原印章的《药品生产质量管理规范》或者《药品经营质量管理规范》认证证书复印件；
（四）供货单位法定代表人签字或者盖章的授权委托书（授权委托书应当载明授权销售的品种、地域、期限，注明销售人员的身份证号码；授权委托书是复印件的应当加盖供货单位原印章和企业法定代表人的原印章或者签名）；
（五）销售人员身份证复印件；
（六）加盖供货单位原印章的所销售药品的批准证明文件复印件；
（七）药品质量合格证明、检验报告和购进药品的发票；
（八）依法应当索取的其他有关证明文件。第五条 药品生产企业生产药品或者医疗机构配制制剂不得有下列行为：
（一）从不具有药品生产、批发经营资格的企业购进原料药和药用辅料；
（二）使用应当标明而未标明有效期或者超过有效期的原料药和药用辅料；
（三）将不符合法律、法规规定和国家强制性标准的原料药、药用辅料投入生产；
（四）使用应当批准而未经批准的原料药、药用辅料。第六条 药品生产企业生产药品必须按照国家药品标准规定的处方成分和处方量投料，并按照国家食品药品监督管理部门批准的生产工艺生产。第七条 药品生产企业生产的药品必须经检验合格后方可出厂。
药品生产企业不得伪造检验报告等药品合格证明文件。第八条 药品经营企业不得有下列行为：
（一）从药品零售企业购进药品；
（二）购进或者销售医疗机构制剂；
（三）擅自变更药品经营方式；
（四）超出药品许可经营范围经营药品；
（五）在药品柜台、药品货架摆放药品以外的其他商品；
（六）药品零售企业出租、出借《药品经营许可证》，在经营场所内不同的柜台或者货架摆放同一药品；
（七）以各种方式赠送处方药或者甲类非处方药。第九条 药品零售企业拆零销售药品使用的工具应当齐全、清洁和卫生，出售药品时应当在药品包装袋上注明药品名称、规格、批号、服法、用量、有效期等内容。第十条 药品生产企业和批发企业不得向无《药品生产许可证》、《药品经营许可证》、《医疗机构执业许可证》的单位和个人销售药品。
药品生产、经营企业不得在食品药品监督管理部门批准的场所以外存放或者销售药品。第十一条 按照规定应当进行检验或者审核批准的药品，而未经检验或者未经审核批准的，任何单位和个人不得销售或者进口。第十二条 药品生产、经营企业收购过期药品，应当于收购药品的7日前向食品药品监督管理部门报告，并在食品药品监督管理部门的监督下进行。
禁止非法收购药品。第十三条 医疗器械生产企业生产实施许可管理的医疗器械，在购进原材料或者配件时，应当向供货单位索取以下证明文件：
（一）加盖供货单位原印章的《营业执照》复印件；
（二）产品质量合格证明和购进发票。
原材料或者配件属于纳入许可管理的医疗器械，并且符合前款规定的，还应当索取加盖供货单位原印章的《医疗器械生产企业许可证》或者《医疗器械经营企业许可证》复印件，以及加盖供货单位原印章的《医疗器械注册证》复印件。
上述原材料或者配件属于无菌类产品的，证明文件应当保存至产品有效期届满后一年；没有有效期的，应当保存至产品销售后或者停止销售后三年；属于植入类、介入类等国家规定的重点产品的，证明文件应当永久保存。
中药管理的法律法规
我国实施纵向管理，原料药注册申报流程包括立项、研究开发、临床试验、注册申报等环节，需要经过多个部门的审批，并符合相关法律法规的要求。
我国原料药注册申报流程相对复杂，主要包括立项、研究开发、临床试验、注册申报等多个环节。立项阶段需要完成药品开发计划书、药品临床试验研究方案等申请书的编制和报送，以及对相关科研机构的审核。研究开发阶段则需要进行品种优化、指纹图谱分析、制剂工艺研究等工作，并提交质量控制资料和药物不良反应报告。临床试验阶段是个关键的环节，其实质是药品的安全性和有效性评价。药品临床试验必须按照国家临床试验管理规范进行，如《临床试验质量管理规范》、《临床试验报告内容与格式规范》等。该阶段需要提交临床试验方案、监测计划等资料，并通过相关机构的审批。临床试验完成后，还需进行数据整理、统计和分析，编制临床试验报告。注册申报是原料药上市前最后一个环节，需要向国家药品监督管理局递交注册申请，并通过审核才能获得注册证书。注册申请需要提交质量控制资料、药物不良反应报告、生产工艺及规程等内容的详细说明，并接受各级专家组的评审。
原料药注册申报时需要特别注意哪些事项？在原料药注册申报过程中，需要遵守相关药品法规，如《药品管理法》、《药品注册管理办法》等。同时，对于不同类别的原料药，还需要符合不同的管理规定，比如化学药物、生物制品等。另外，国家药品监督管理局要求申报材料必须真实准确、完整规范，如有虚假或变造情况，将面临严厉处罚。
原料药注册申报流程需要经过多个部门的审批，并符合相关法律法规的要求。申报过程中，需要编制和递交大量的申请书、方案、报告等材料，并接受各级评审。对于不同类别的原料药，还需要遵守特定的管理规定。为了顺利完成注册申报，建议咨询专业律师或顾问，确保申报过程合法合规，降低风险。
法律依据：
《中华人民共和国药品管理法》第七条 从事药品研制、生产、经营、使用活动，应当遵守法律、法规、规章、标准和规范，保证全过程信息真实、准确、完整和可追溯。
一公斤原料药从400涨到23300元！谁在背后炒高药价
法律分析：生产新药或者已有国家药品标准的药品的，须经药品监督管理部门批准，并发给药品批准文号；但是生产没有实施批准文号管理的中药材、中药饮片除外。实施批准文号管理的中药材、中药饮片品种目录由药品监督管理部门会同中医药管理部门制定。国家实行中药品种保护制度。具体办法由制定。药品生产企业、药品经营企业、医疗机构必须从具有药品生产、经营资格的企业购进药品，但是购进没有实施批准文号管理的中药材除外。药品生产企业生产药品所使用的原料药，必须具有药品监督管理部门核发的药品批准文号或者进口药品注册证书、医药产品注册证书；但是未实施批准文号管理的中药材、中药饮片除外。
法律依据：《中华人民共和国药品管理法》 第四十四条 药品应当按照国家药品标准和经药品监督管理部门核准的生产工艺进行生产。生产、检验记录应当完整准确，不得编造。中药饮片应当按照国家药品标准炮制；国家药品标准没有规定的，应当按照省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的炮制规范炮制。省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的炮制规范应当报药品监督管理部门备案。不符合国家药品标准或者不按照省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的炮制规范炮制的，不得出厂、销售。
中药材购销的管理行业规定有哪些
前几天，辽宁省药品和医用耗材集中采购网发布一则预警通知，涉及81种不能正常供应配送的药品，其中：12个药品由于原料、企业生产线改造等原因而造成产能不足；13个药品由于采购不到原料而停产；17个药品以原料药价格上涨、中标价格低为由不能正常供应。
13家因采购不到原料导致部分药品停产的药企中，包括一家浙江药企。
而实际上，受到原料药紧缺影响的浙江药企不止名单上的这一家。
在制药这行干了30多年，浙江某药企的负责人胡坤(化名)很少像现在这么焦躁。他刚刚收到员工整理上来的报价单，5种原料药被经销商垄断，其中马来酸氯苯那敏(又名扑尔敏，主要用于鼻炎、皮肤黏膜过敏及缓解流泪、打喷嚏、流涕等感冒症状)一个月涨到58倍，从400元/kg涨到23300元/kg。
“这(价格)太离谱了。”胡坤说，总经销还给了他另一个方案，“原料药供货价格涨一倍，但药品销售每片给他们返利0.05元。”
仅以目前已涨价的几种原料药来核算，胡坤厂里一年的原料成本至少增加180万元。听上去不算多，但情况正变得糟糕。“今年的原料药展会，很多原料药厂不肯签合同了。”在他看来，这是个信号，“原料药价还得涨！”
一个奇怪的陌生电话
三年前，差不多也是这个时候，胡坤厂里的采购员接到一个陌生电话，说以后肌苷(一种用于白细胞减少症、各种心脏疾患及慢性肝炎、肝硬化等的原料药)供货都跟他联系，他们是“全国总经销”了。
“开始我们以为是电话，结果跟原本供货的原料药厂一联系居然是真的。”胡坤忍不住吐槽说，“总经销”不过是个名头，“实际上就是垄断，全国肌苷原料的生产企业不过两三家，所有供应都被他们捏在手里。”
肌苷被“总经销”后的第一件事就是涨价：2015年7月，肌苷价格从92~95元/kg一下子涨到200元/kg，涨幅超过100%；今年7月涨到600元/kg。三年涨了5倍。
“两年前我见过他们一次。”胡坤说，通常这些总经销商都是通过电话或微信与制药厂联系，甚至签合同都由第三方出面，“这样就算出了问题，追究不到他们头上。”
那次见面是因为对方想垄断胡坤厂里生产的一种肌苷产品。原本这个等级的商务谈判用不着胡坤出面，但他借销售副总的名头偷偷参加了：“我就是想知道躲在幕后捣鬼的到底是什么人。”
来人一口湖北普通话，说起制药一问三不知，给出的条件却相当优厚。“对方要求包销，供货价给我提30%，合同期两年。”后来胡坤才知道这基本是总经销商们的“模式合同”：包销两到三年，供货价涨30%~50%。很少有原料药厂会拒绝这样的条件。“一不用担心销售，二能多赚钱，谁不愿意？”
一种原料药一个月涨到58倍
市场已经跟三年前不同，胡坤手上的原料药垄断清单从2种变成了5种，看趋势还会更多。其中马来酸氯苯那敏，被垄断后价格从400元/kg飙升到23300元/kg，一个月里涨到58倍。
为什么不另寻供货渠道？“我也希望另有渠道！”
国内拥有马来酸氯苯那敏原料药批文的生产企业只有6家。“但实际上真正在生产的只有两家。”胡坤坦言，批文闲置是很常见的情况，“原料药市场一直供需波动不大，价格稳定，基本上两三家大药厂占据九成以上的市场份额。因此垄断市场、操纵价格变得比较容易。”
马来酸氯苯那敏“被总经销”就是典型的例子。去年12月底，沈阳新地被举报违法违规生产马来酸氯苯那敏，后经国家食品药品监督管理总局查实，被收回GMP证书。此后，河南九势药厂一家独大。
“当时业内就传言扑尔敏要被垄断了。”两个月前，这种担忧变成了现实。5月份时，采购员去订货，从河南九势拿到的不是原料药，而是一个总经销电话，“我们没有经销权了，拿货找他们”。
58倍的原料药成本涨幅，估计很多药企的生产都将受到影响。“虽然扑尔敏是小品种原料药，但生产的成药都是抗过敏、抗感冒的平价药，背后涉及近千亿元的市场需求量。”胡坤说，他们厂由扑尔敏加工的成品药出厂价也不过1块多，如果成本上升那么多，他只能暂时停产。
业内人士称，原料涨幅过快，药企要么停产，要么涨价，最终都是 老百姓 买单。
钱江晚报记者查询了国家食品药品监督管理总局官网，用马来酸氯苯那敏直接命名的药品批文有421个，含有马来酸氯苯那敏成分的药品批文则超过2100个，其中就包括鼻炎片等用量很大的常用药品。
小品种、大用量，也是总经销商们挑选目标时的两大准则。“小品种，意味着这种原料药的生产企业不多，容易商谈，大用量则说明获利空间大。”
然而这种情况逐渐恶化。在最新被垄断的原料药品种中，“葡萄糖”赫然在列。葡萄糖是一种涉及药品批文近5000个的大品种原料药，单葡萄糖注射液一项每天的用量就不计其数。“我没想到他们的胆子会那么大，连大品种原料药都敢炒。”胡坤说，他听到的最新消息是连做葡萄糖吊瓶的玻璃瓶生产企业都有人找上门去谈“包销”了。
药企为何敢怒不敢言
被波及的不止胡坤。钱江晚报记者随即致电两家浙江药企，对方承认原料药涨价“确有其事”，但对其中细节、涉及的供应方，守口如瓶。
今年两会期间， 康恩贝 董事长胡季强就曾公开表示，不少原料药的价格已经较前几年提高了二三十倍，尿酸原料药价格几年前为30~40元/kg，近两年一度上涨到900元/kg，最终由政府部门介入才得以继续生产。
既然这已经是一个业内公开的秘密，为什么多数药企闭口不谈？
“没法谈，(我们)不可能去讨价还价，怕他们不给货。”胡坤直言，一旦风声透出去，“对方(指总经销方)一查就知道，知道了就断供，我们只能停产。”
一个摆在胡坤面前亟待解决的问题是：已经中标的政府采购大单怎么办？
“中标后弃标就得上政府黑名单，以后再参加招投标就受限、接不了大单，如果按原订单生产，实在亏不起。”胡坤说，以前也有过接了订单后原料药涨价的情况，“亏10%~20%，咬咬牙也就做了，可现在涨得实在是太多了！”
午饭时，胡坤碰到了销售部经理，说已经起草好了政府招标产品调价申请，准备第二天递交给上级主管部门。
能不能被批准？胡坤不知道，或许会被视为无理申请，驳回。
几天后，胡坤在朋友圈里发出了一张最新的原料药涨价表，目录表已经从钱江晚报记者初见的5种，变成14种。
最高涨幅纪录被刷新：苯酚从230元/kg涨到23000元/kg，涨99倍。
省医药行业协会秘书长陈传莹：
原料药价格暴涨不可持续
刚刚挂断一家药企的电话，陈传莹有些无奈地笑笑，又是来请她出面协商采购原料药的，作为浙江省医药行业协会秘书长，这样的电话今年她已经接了不少。“科研用(原料药)还能想想办法，生产用的量大，哪里能协调？”陈传莹告诉钱江晚报记者，去年年底 中国医药 企业管理协会专门针对原料药价格上涨情况作了调查。
去年7月底，浙江省物价局曾转发国家发展改革委对浙江新赛科药业有限公司、天津汉德威药业有限公司滥用市场支配地位，以不公平高价销售异烟肼原料药以及无正当理由拒绝交易一案依法作出处理的决定。上述两家公司的行为被认定为“价格垄断”，因此被罚款44.39万元。
相对于非法所得，罚的几十万元不痛不痒。原料药走所谓“协议价”“经销价”，在业内早已不是秘密。“情况多少知道，但真要查又很难。”陈传莹说，“抱怨多于举报”。
“不过原料药的垄断价格不可持续，原料药、药用辅料关联审批马上要开始了。”陈传莹比较乐观，她说去年12月《原料药、药用辅料及药包材与药品制剂共同审评审批管理办法(征求意见稿)》开始公开征求意见，这意味今后原料药不再单独发批准文号。“也就是说制剂企业可以自己找原料药企业生产原料药，只要质量符合标准，申请关联审批就可以，原料药再要垄断出高价的情况将有所缓解。”
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2020版药品生产监督管理办法主要变化有
《中华人民共和国药品管理法》及《中华人民共和国药品管理法实施条例》以及相关规章、规范性文件对中药管理做出了一些明文规定。
1.《药品管理法》的规定
“国家保护野生药材资源，鼓励培育中药材。”（第3条）
“除中药饮片的炮制外，药品必须按照国家药品标准和药品监督管理部门批准的生产工艺进行生产，生产记录必须准确无误。……”
“中药饮片必须按照国家药品标准炮制，国家药品标准没有规定的，必须按照省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的炮制规范炮制。省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的炮制规范应当报药品监督管理部门备案。”（第10条第二款）
“药品经营企业销售中药材，必须标明产地。”（第l9条）
“城乡集市贸易市场可以出售中药材医学|教育网搜集整理，另有规定的除外。”“城乡集市贸易市场不得出售中药材以外的药品，……”（第21条）
“生产新药或者已有国家药品标准的药品的，须经药品监督管理部门批准，并发给药品批准文号；但是生产没有实施批准文号管理的中药材、中药饮片除外。实施批准文号管理的中药材、中药饮片品种目录由药品监督管理部门会同中医药管理部门制定。”（第31条）
“药品必须符合国家药品标准。中药饮片依照本法第十条第二款规定执行。”（第32条）
“药品生产企业、药品经营企业、医疗机构必须从具有药品生产、经营资格的企业购进药品，但是购进没有实施批准文号管理的中药材除外。”（第34条）
“国家实行中药品种保护制度。具体办法由制定。”（第36条）
“新发现和从国外引种的药材，经药品监督管理部门审核批准后，方可销售。（第46条）”
“地区性民间习用药材的管理办法，由药品监督管理部门会同中医药管理部门制定。”（第47条）
“发运中药材必须有包装。每件包装上，必须注明品名、产地、日期、调出单位。并附有质量合格的标志。”（第53条）
“中药材的种植、采集和饲养的管理办法，由另行规定。”（第103条）
2.《药品管理法实施条例》的规定
“药品生产企业生产药品所使用的原料药，必须具有药品监督管理部门核发的药品批准文号或者进口药品注册证书、医药产品注册证书；但是未实施批准文号管理的中药材、中药饮片除外。”（第9条）
“国家鼓励培育中药材。对集中规模化栽培养殖、质量可以控制并符合药品监督管理部门规定条件的中药材品种医学|教育网搜集整理，实行批准文号管理。”（第40条）
“生产中药饮片，应当选用与药品性质相适应的包装材料和容器；包装不符合规定的中药饮片，不得销售。中药饮片包装必须印有或者贴有标签。”“中药饮片的标签必须注明品名、规格、产地、生产企业、产品批号、生产日期，实施批准文号管理的中药饮片还必须注明批准文号。”（第45条）
3.中药管理的其他规定
（1）国家对部分重点中药材购销实行严格管理
在购销活动中实行国家管理的重点中药材有以下两类：
第一类：野生、名贵品种，麝香、杜仲、厚朴、甘草。
第二类：产地集中、调剂面大的品种，黄连、当归、川芎、生地、白术、白芍、茯苓、麦冬、黄芪、贝母、银花、牛膝、元胡、桔梗、菊花、连翘、山萸肉、三七、人参、牛黄，共20种。
（2）国家实行进出口管理的中药材品种
①实行部分中药材出口管理的规定
出口按照先国内、后国外的原则，国内中药材生产供应严重不足时应停止或减少出口，国内供应有余品种应鼓励出口。出口中药材必须经对外经济贸易部门审批，办理《出口中药材许可证》后，方可办理出口手续，目前国家对35种中药材出口实行审批管理，具体品种如下：人参、鹿茸、当归、蜂王浆（包括粉）、三七、麝香、甘草及其制品、杜仲、厚朴、黄芪、党参、黄连、半夏、茯苓、菊花、枸杞、山药、川芎、生地、贝母、银花、白芍、白术、麦冬、天麻、大黄、冬虫夏草、丹皮、桔梗、元胡、牛膝、连翘、罗汉果、牛黄。
②实行部分中药材进口审批管理
根据1986年1月15日国发（1986）8号文件的规定，国家对以下l3种中药材实行进口审批制度：首先取得《进口许可证》后，方可进口，具体品种是：豆蔻、血竭、羚羊角、广角、豹骨、沉香、牛黄、麝香、砂仁、西红花、胖大海、西洋参、海马。为进一步加强进口药材监督管理，保证进口药材质量，2005年3月2日召开的全国药品注册工作会讨论制定了《进口药材管理办法》。
一、 引言
药品生产环节直接决定药品的质量与安全。为落实药品生产质量责任,保证生产过程持续合规,加强药品生产环节监管,规范药品监督检查和风险处置,我国在结合本国监管实践且借鉴国际先进药品管理经验的基础上,2020年3月30日于国家市场监督管理总局官网公布了《药品生产监督管理办法》(“《办法》”),该《办法》将于2020年7月1日正式实施。 《办法》全面落实了2019年12月1日施行的《药品管理法》(“新版《药品管理法》”)中明确的药品上市许可持有人(“MAH”)制度、优化相关审批流程、强化药品全生命周期管理要求等,并对药品生产管理作出了进一步规范。本文将针对《办法》修订亮点内容进行解析,并对《办法》颁布和实施后的影响及MAH、药品生产企业的合规建议稍作总结。二、 《办法》变化概述及修订亮点内容解读
(一) 《办法》体例和框架内容的主要变化
《药品生产监督管理办法》于2014年8月5日颁布,之后于2017年11月17日进行了修订(“旧版《办法》”)。在新《药品管理法》颁布后,为了与之适应,国家药品监督管理局(“药监局”)分别于2019年9月30日、10月15日、12月10日先后组织起草了三部《药品生产监督管理办法(征求意见稿)》,并通过药监局官网向社会公开征求意见。 其中,《办法》相比于旧版《办法》,字数从7章60条变为6章81条,在章节体例内容上也做出了以下变更:(二) 《办法》明确药品生产监管机构的职责和分工
《办法》在坚持属地监管原则的基础上,细化了药监部门在药品生产环节的监管事权,各部门具体分工如下[1]:(三) 《办法》修订亮点内容解读
《办法》修订内容亮点颇多,本文以下主要从明确MAH全生命周期管理责任、强化药品生产监督检查、全面落实“最严厉的处罚”三个亮点作具体分析。明确MAH全生命周期管理责任
随着我国市场经济体制逐步完善、药品生产质量管理水平不断提高、药品创新研发能力不断增强,推行国际通行的MAH制度的产业环境日趋成熟,从2015年开始,MAH制度在北京等十个省、直辖市开展了试点,实践证明可行并取得了积极成效,由此在新版《药品管理法》中,明确写入了MAH制度。 《办法》的本次修订,全面落实了MAH制度,包括明确MAH为能够承担相应责任的企业或药品研制机构等,要求建立药品质量保证体系[2],对药品的全生命周期进行管理,包括对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性、质量可控性负责,对药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测、报告及处理等全过程、各环节都要负责[3]。具体来说,《办法》中的MAH全生命周期管理责任主要体现在以下内容:部分药品自行和委托生产均需获得药品生产许可证
MAH无论是自行或委托生产药品均属于生产行为[4],而药品生产许可证的申领,有利于主体责任的落实,方便监管机关采取管理措施,以及解决MAH在招标、销售、税务等方面“最后一公里”问题。新版《药品管理法》规定,“药品上市许可持有人自行生产药品的,应依照本法规定取得药品生产许可证;委托生产的,应当委托符合条件的药品生产企业”[5],但新版《药品管理法》并没有明确规定委托生产的MAH也要取得药品生产许可证。而《办法》第7条第2款对MAH委托生产进行了补充,明确规定委托他人生产制剂的MAH也应当按照《办法》规定申请办理药品生产许可证,即,制剂类药品不管是自行还是委托生产,MAH都必须取得药品生产许可证。 除基本许可资质外,《办法》和新版《药品管理法》都规定,MAH和受托生产企业应当签订委托协议和质量协议[6],MAH应监督受托方履行有关协议约定的义务,受托方不得将接受委托生产的药品再次委托第三方生产[7]。此外,《办法》进一步明确经批准或者通过关联审评审批的原料药不得再行委托生产[8]。全流程质量控制
药品生产的每一个节点质量控制不到位,都可能引发上市药品的质量和安全问题。由此,《办法》从MAH质量管理主体、质控义务设置、质量延伸检查等角度保证全流程质量控制。 从质量管理主体角度,《办法》规定了MAH的法定代表人、主要负责人应当对药品质量全面负责,履行包括配备质量负责人负责药品质量管理、配备质量受权人履行药品上市放行责任、监督质量体系运行、开展质量体系审核、制订风险管理计划等[9]。此外,MAH应在药品生产许可证中登记MAH关键人员。由此,在MAH出现违反《药品管理法》等法律的违规行为时,能精准处罚到人。 从MAH质控义务设置角度,《办法》也明确了MAH多项义务,主要包括持续更新药品生产场地管理文件(第24条)、年度自检(第38条)、年度报告(第39条)、上市后风险管理计划(第40条)、建立药物警戒体系(第41条)、工艺变更管理和控制(第43条)、关键人员变更登记(第15条、第45条)、短缺药品报告(第46条)、境外持有人代理人和境外场地检查(第47条、第48条)等。 此外,《办法》还进一步明确了MAH的质量审核和监管部门的延伸检查,要求原料药、辅料、直接接触药品的包装材料和容器的生产企业必须通过MAH的质量审核,确保药品质量保证体系持续合规[10]。药品年度报告和短缺药品报告
实施药品年度报告制度,是新形势下我国加强对企业监管的重要措施,增强了MAH向药监部门披露信息的主动性和社会责任意识。新版《药品管理法》明确规定“药品上市许可持有人应当建立年度报告制度”,同年施行的《疫苗管理法》也明确规定了疫苗的年度报告制度,而《办法》第39条进一步明确MAH应当建立年度报告制度,按照规定每年报告药品生产工艺变更、生产销售、不良反应监测、上市后研究、风险管理等情况,并通过信息化手段汇总到药品品种档案。 此外,短缺药品供应保障一直是药品宏观调控的重要工作之一。近年来我国对短缺药品供应保障不断加强,但仍面临药品供应和价格监测不够及时灵敏,药品采购、使用、储备以及价格监管等政策有待完善,违法操纵市场抬高价格现象在一些地方仍较突出等问题。对于短缺药品的报告,在2019年9月25日就印发了《关于进一步做好短缺药品保供稳价工作的意见》,新版《药品管理法》明确规定了国家实行短缺药品清单管理制度。而《办法》则进一步细化短缺药品报告要求,其中对于列入国家实施停产报告的短缺药品清单的药品[11],应当遵循以下规定执行:新增MAH跨境委托生产特殊规定
随着我国药品生产国际化合作和发展,涉及境内外MAH委托生产的情况越来越多,以往的法律法规并没有对前述委托情形的药品生产要求进行明确规定,导致监管实践中存在责任主体跨境追诉难度大、委托双方义务不明确等问题。由此,《办法》规定了MAH委托生产的两种特殊情形:一是境内MAH委托境外药品生产企业生产,二是境外MAH委托境内药品生产企业生产。不同的MAH跨境委托生产,根据《办法》第47条和第48条,对规范生产要求有所不同: 这就意味着,无论MAH是境外还是境内,都必须通过特定的形式来落实《办法》及新版《药品管理法》中关于MAH的全生命周期管理责任。但是,如果境内MAH企业委托境外企业生产,是否需要其具有境外的与境内药品生产许可证类似的资质,境外MAH委托境内企业生产情况下“MAH所在地省级药监部门”应该如何确定,以及是否根据境外MAH指定履行其义务的中国法人所在地确定等问题,《办法》未作说明,还有待其他法律文件予以进一步补充。强化药品生产监督检查
加强对药品生产企业的监督检查是保证药品质量的重要环节,也是实施药品生产监管的重要手段之一。凡是生产过程中对药品质量产生不利影响,威胁公众用药安全的各种违规行为都是监管重点。《办法》虽然取消药品生产质量管理规范(“GMP”)认证,但对GMP符合性检查的检查主体、频次、要求以及生产过程中不遵守GMP的法律责任等都进行了明确规定。《办法》基于属地监管原则,通过上市前的检查、许可检查、上市后的检查、行政处罚、药品安全信用档案、联合惩戒等措施,将执行GMP的网格织得更紧密,监管检查形式更加灵活,真正做到了GMP贯穿于药品生产全过程。1) 检查主体:不仅包括MAH,制剂、化学原料药、中药饮片生产企业,还包括对原料、辅料、直接接触药品的包装材料和容器等供应商或生产企业。
2) 检查方式:《办法》确定了监管机关可以属地开展日常检查、飞行检查、延伸检查三种模式:
3) 药品风险分级检查:值得注意的是,《办法》对不同风险级别药品的生产企业,规定了不同的检查频次和检查类型[12],特别突出对特药(品、一类精神药品、二类精神药品)和疫苗、血液制品、无菌制剂等高风险药品的管理:
此外,为了提高检查的专业性,《办法》延续了新版《药品管理法》对专业检查员制度的规定,要求明确检查员的资格标准、检查职责、分级管理、能力培训、行为规范、绩效评价和退出程序等规定,提升检查员的专业素质和工作水平[13]。全面落实“最严厉的处罚”
我国以往对于违法生产药品的处罚手段,更多是停留在罚款层面,且罚款金额较低不足以起到对企业的威慑和内控作用。自我国2013年提出药品监管工作“四个最严”——“最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责”的原则方针后,仅2018年一年各级监管机构就查处药品案件万件,货值金额亿元,罚款亿元,没收违法所得金额亿元,取缔无证经营1,037户,捣毁制假售假窝点148个,责令停产停业1,093户,吊销许可证197件,移送司法机关2,000件之多。[14]《办法》吸取之前实践经验,重过程、重监管、重责任,全面落实新版《药品管理法》要求的“最严厉的处罚”。细化了新版《药品管理法》有关处罚的具体情形
《办法》与新版《药品管理法》处罚规定相互衔接,专设“法律责任”一章,进一步细化和明确了药品生产环节相关违法行为的情形和处罚。如《办法》对新版《药品管理法》第115条的处罚情形进行了细化,增加了“未经批准变更生产地址、生产范围和药品生产许可证过期生产”[15]两种违法情形。 而对于违反GMP的情形,《办法》新增了“未配备专门质量负责人独立负责药品质量管理、未监督质量管理规范执行、MAH未配备专门质量受权人履行药品上市放行责任”等在内的5种特定违规情形[16]作为新版《药品管理法》第126条补充的情节严重情形,同时还规定了辅料、直接接触药品的包装材料和容器生产企业及供应商未遵守GMP要求也依据新版《药品管理法》第126条规定给予“警告、罚款、吊销资质”等行政处罚及对责任人员予以“没收违法收入、罚款、禁止从事生产活动”等相关处理[17]。增设了相应罚则条款
《办法》根据MAH和药品生产企业在本法新增的义务,设置了“如有未按规定办理登记事项变更、直接接触药品工作人员未进行健康检查和建立健康档案、未进行短缺药品停产报告三种情形之一的,将予以金额为1-3万元行政处罚”[18]的罚则条款。三、 《办法》出台和实施后的影响及企业应对
(一) 《办法》出台和实施后的影响
《办法》以“四个最严”要求为根本导向,通过精妙的制度设计、优化管理流程,保障公众用药安全、有效,全面推进药品监管体系和监管能力的现代化。《办法》中多处规定遵守GMP,特别强调了MAH、药品生产企业、供应商等主体保证药品生产全过程持续符合法定要求,也强调药品、原辅料、直接接触药品的包装材料和容器生产等遵守GMP和药品标准。 此外,药监局于《办法》正式公布之日,发布了《关于实施新修订〈药品生产监督管理办法〉有关事项的公告》,明确企业药品生产许可的申请和药品委托生产应当按照如下方式与旧版《办法》进行衔接:(二) MAH及药品生产企业合规应对建议
MAH合规应对建议
新版《药品管理法》和《办法》均明确了MAH在药品全生命周期中的重要责任,且要求MAH的法定代表人、主要负责人对药品质量全面负责。由此,产品研发阶段MAH和CRO、CMO的关系,产品上市后MAH和CSO的关系,原本有些属于MAH的责任尝试以委托合同转嫁给受托方的情况将有所改变。此外,MAH应依法申领药品生产许可证,完善药品质量监管体系,包括建立完善对受托生产和销售商的监督机制、人员管理制度、物料和产品管理制度、生产管理制度、产品检验放行制度、不良反应监测制度、产品质量追溯制度、年度产品质量回顾分析报告制度、应急处置制度、档案管理制度等。药品生产企业合规应对建议
相较于旧版《办法》,《办法》增设生产管理专章,强化了药品生产企业的主体责任,并大幅增加监督检查专章的内容,强调企业持续GMP合规和强化药物警戒,提升了药品生产企业对药品管理的标准和要求。由此,药品生产企业需要在以往风险监测的基础上拓展新的管理内容,及时改变传统管理模式,加强药品生产合规人员素质的提升和队伍培训,将合规生产作为企业发展的文化根基。四、 结语
《办法》对现行药品生产监督制度进行了重大修订,也与新版《药品管理法》的规定进行了有效衔接,对推动我国药品行业进一步发展、药品监管工作进一步完善以及与国际创新监管技术接轨等均具有重要意义。但是未来对于MAH制度落实、MAH专门质量负责人制度的细化、明确境内外委托生产要求、跨省监管及检查等问题等还需补充,药监部门机构改革后的职能调整、信息化药品追溯协同平台应用等在具体执行过程中还需完善。 最后,期待药监部门及时制定和发布配套技术指导原则,确保《办法》各项规定落到实处,真正从生产管理角度提升药品质量,保障药品的安全、有效、可及。声明：本站所有文章资源内容，如无特殊说明或标注，均为采集网络资源。如若本站内容侵犯了原著者的合法权益，可联系本站删除。
